藥物需要一定的親水性，又需要其具有一定的親脂性，即兩親性有利于吸收。藥物親水性或親脂性的過(guò)高或過(guò)低都對(duì)藥效產(chǎn)生不利的影響。這種性質(zhì)常用脂水分配系數(shù)表示，也稱(chēng)為油水分配系數(shù)，其值越大，越易溶于脂，反之則越易溶于水。

       本文將從脂水分配系數(shù)定義、計(jì)算脂水分配系數(shù)的方法、脂水分配系數(shù)的影響因素、脂水分配系數(shù)對(duì)藥物開(kāi)發(fā)的影響和小結(jié)五個(gè)部分分享脂水分配系數(shù)與藥物活性“脈脈相通”。

       脂水分配系數(shù)的定義

       有機(jī)化合物的脂水分配系數(shù)通常是指化合物在正辛醇和水兩相間的分配系數(shù)，以其對(duì)數(shù)來(lái)表示，記為logP ：

       其中Coct和Cw分別為化合物在正辛醇和水兩相間達(dá)到平衡時(shí)的濃度。通常P 給出的是中性化合物在兩相間的分配系數(shù)。

       對(duì)于可電離的化合物，則使用分配率D來(lái)表示溶質(zhì)在兩相間總的分配系數(shù)。例如，對(duì)于可電離的溶質(zhì)HA可有：

       其中[HA]、[A-]分別代表溶質(zhì)的中性狀態(tài)和離子狀態(tài)的濃度。D 是與溶質(zhì)的酸堿解離常數(shù)pKa以及溶液的pH值相關(guān)的參數(shù)。因此，表示LogD 的時(shí)候常常有pH值作為后綴，比如LogDpH7.4。

       計(jì)算脂水分配系數(shù)的方法

       測(cè)定化合物logP 常用的方法有搖瓶法、反相高效液相色譜法和軟件預(yù)測(cè)等。因此logP可以通過(guò)實(shí)驗(yàn)或者軟件預(yù)測(cè)方法得到。但實(shí)驗(yàn)法需要得到純度較高的物質(zhì)，并且耗時(shí)長(zhǎng)、花費(fèi)較大。軟件預(yù)測(cè)方法得到的數(shù)據(jù)雖然精度略差，但具有速度快、不需要獲得物質(zhì)、成本低等眾多優(yōu)點(diǎn)，受到很多研究者的歡迎。

       1 搖瓶法

       簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，搖瓶法是搖動(dòng)一個(gè)裝有兩種互不相溶溶劑和一種溶質(zhì)的燒瓶，待達(dá)到平衡后，分析溶質(zhì)在其中一相或兩相中的濃度，從而計(jì)算logP。

       2013年，天津藥物研究院米楠等[1]以正辛醇-磷酸鹽緩沖液作為分散系統(tǒng)，搖瓶法作為測(cè)定方法，采用紫外-可見(jiàn)分光光度法進(jìn)行測(cè)定。通過(guò)阿齊沙坦分配平衡后在油相（正辛醇）和水相的濃度比，計(jì)算油水分配系數(shù)。

       在正辛醇-磷酸鹽緩沖液體系中，pH＝3.0時(shí)阿齊沙坦的油水分配系數(shù)為3.78，pH＝7.0時(shí)阿齊沙坦的油水分配系數(shù)為-0.30。

       2 反相高效液相色譜法

       反相高效液相色譜法被廣泛的用來(lái)進(jìn)行化合物或藥物logP 的間接測(cè)定。這種方法是基于化合物的保留性質(zhì)與分配系統(tǒng)的相關(guān)性模型。然后，根據(jù)化合物在分離體系中的保留性質(zhì)可以計(jì)算其logP 。

       表1. 21種標(biāo)樣化合物的HPLC分析結(jié)果[3]

       反相高效液相色譜法具有操作簡(jiǎn)單、快速、費(fèi)用低、重復(fù)性好的優(yōu)點(diǎn)，是一種很好的間接測(cè)定方法，但該法選取不同的標(biāo)樣化合物對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響較大[2]。宋斌等人[3]應(yīng)用反相高效液相色譜法測(cè)定了幾種酚類(lèi)化合物的正辛醇/水分配系數(shù)(Kow)，建立了容量因子(k')與Kow的關(guān)系方程，考察了標(biāo)樣化合物結(jié)構(gòu)對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響。

       如表1所示，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，反相高效液相色譜法是一種有效測(cè)定物質(zhì)Kow的方法，且標(biāo)樣化合物的結(jié)構(gòu)對(duì)測(cè)定結(jié)果有較大影響。

       3 軟件預(yù)測(cè)

       軟件預(yù)測(cè)的軟件和網(wǎng)站有很多，比如虛擬化學(xué)實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)站提供的10種常用分配系數(shù)（正辛醇/水）預(yù)測(cè)軟件（ALOGPs、AC logP、AB/LogP、COSMOFraq、miLogP、ALOGP、MLOGP、KOWWIN、XLOGP 2、XLOGP 3）[4,5]。但化學(xué)工作者經(jīng)常使用ChemBioDraw Ultra進(jìn)行初步的clogP 預(yù)測(cè)[6,7]，如圖1用該方法對(duì)阿齊沙坦進(jìn)行l(wèi)ogP 預(yù)測(cè)。這是因?yàn)榛瘜W(xué)工作者基本都會(huì)安裝ChemBioDraw Ultra（一款專(zhuān)業(yè)可靠的化學(xué)分子結(jié)構(gòu)及化學(xué)圖形繪制工具），使用較為方便。

       圖1. 采用ChemBioDrawUltra對(duì)阿齊沙坦的logP 進(jìn)行預(yù)測(cè)

       脂水分配系數(shù)的影響因素

       藥物分子結(jié)構(gòu)的改變，當(dāng)分子中官能團(tuán)形成氫鍵的能力和官能團(tuán)的離子化程度較大時(shí)，藥物的水溶性會(huì)增大。如氨基、羥基、硝基、磺酸基等。

       相反若藥物結(jié)構(gòu)中含有較大的烴基、鹵素原子、脂環(huán)等非極性結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致藥物的脂溶性增大。

       足夠的親水性能夠保證藥物分子溶于水相，適宜的親脂性保障藥物對(duì)細(xì)胞膜的滲透性。因此，在藥物化學(xué)設(shè)計(jì)藥物時(shí)要充分考慮官能團(tuán)對(duì)脂水分配系數(shù)的影響[8]。

       脂水分配系數(shù)對(duì)藥物開(kāi)發(fā)的影響

       如流程圖所示，不同藥物對(duì)脂水分配系數(shù)要求不同。

       如表2所示，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需要通過(guò)血腦屏障，因此需要較大的脂水分配系數(shù)。作用于局部，不需要透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，脂溶性要求與全麻藥不同，但是在穿透局部的神經(jīng)組織細(xì)胞膜時(shí)須有一定的脂溶性才能穿透脂質(zhì)生物膜，使藥物在局部濃度高。

       表2. LogD值及其對(duì)藥物開(kāi)發(fā)的影響[9]

       脂水分配系數(shù)小結(jié)

       對(duì)于藥物化學(xué)研究而言，脂水分配系數(shù)是十分重要的物理化學(xué)性質(zhì)。它們用于研究有機(jī)化合物在生物體內(nèi)的行為，在許多生物過(guò)程及物理化學(xué)過(guò)程中都是重要的參數(shù)。

       藥物只有能夠在生物體內(nèi)自由傳輸，順利通過(guò)生物膜直至抵達(dá)病灶，才能起到治療疾病的作用。因此，有機(jī)化合物的一些基本性質(zhì)，例如吸收、分布、代謝、排泄等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)以及**，與其最終是否能夠成藥至關(guān)重要。人體約70%由水組成，血漿中水的含量更是高達(dá)90%以上。這表明了藥物在人體中的運(yùn)輸過(guò)程與藥物的水溶解度密切相關(guān)。生物膜的脂質(zhì)雙分子層具有疏水性，因此藥物通過(guò)各種生物膜的過(guò)程可以視作是在水和疏水介質(zhì)之間的再分配，所以這種過(guò)程與其脂水分配系數(shù)密切相關(guān)[8]。

       如果有機(jī)化合物的水溶性不佳，影響了其在體內(nèi)的吸收過(guò)程，則其成藥性一般也比較差。較低的溶解度也可能會(huì)對(duì)給藥模式產(chǎn)生很大的影響。總的來(lái)說(shuō)，在藥物研發(fā)前期中對(duì)于脂水分配系數(shù)與溶解度數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)對(duì)化合物最終是否可以成藥具有很大的影響。

       參考文獻(xiàn)

       [1]米楠,蘇慕君,臧可昕.阿齊沙坦油水分配系數(shù)的測(cè)定[J].藥物評(píng)價(jià)研究,2013, 36(06):452-454.

       [2]梁超,喬俊琴,韓藝源,等.膽固醇基鍵合相-反相高效液相色譜法測(cè)定正辛醇/水分配系數(shù)[J].色譜,2016, 34(12):1240-1248.

       [3]宋斌,張宏哲.反相高效液相色譜法測(cè)定酚類(lèi)化合物的正辛醇/水分配系數(shù)[J].山東化工,2011, 40(03):67-71.

       [4]商照聰,賀少鵬.有機(jī)污染物分配系數(shù)(正辛醇/水)預(yù)測(cè)軟件比較研究[J].科技導(dǎo)報(bào),2012, 30(19):63-69.

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       [6]SAKAIT, NODA N, FUJIMOTO C, et al. Ion-Pair Extraction of Quaternary Ammoniums UsingTetracyanocyclopentadienides and Synthetic Application for ComplexAmmoniums[J]. Org Lett, 2019, 21(9):3081-3085.

       [7]VRAKAC, NICS L, WAGNER K-H, et al. LogP, a yesterday's value?[J]. Nuclear Medicineand Biology, 2017, 50:1-10.

       [8]王艷玲,李婕,王任小.有機(jī)化合物脂水分配系數(shù)和溶解度的計(jì)算方法[J].物理化學(xué)學(xué)報(bào),2010, 26(07):1742-1754.

       [9]COMERJ E A. High-throughput Measurement of log D and pKa[J],2003 :https://doi.org/ 10.1002/ 3527601473.ch2.