2021年，關(guān)于“藥品質(zhì)量管理”最奇葩的新聞，莫過于湖南某藥企質(zhì)量負(fù)責(zé)人，網(wǎng)吧PS藥品生產(chǎn)許可證，被罰10萬元，并10年禁入行業(yè)。

       一直以來，藥品是否合規(guī)生產(chǎn)經(jīng)營，為藥監(jiān)局檢查的重點，但該現(xiàn)象一直屢禁不絕。

       對藥企來說，藥品質(zhì)量管理，到底難在哪兒？

       專訪「博騰藥業(yè)質(zhì)量總監(jiān)」汪建，聽聽從業(yè)16年的資深藥企質(zhì)量管理如何發(fā)聲。

       記者：對于藥企質(zhì)量負(fù)責(zé)人PS假證這事，您有什么看法？

       汪建：出現(xiàn)這種低級的違法事件，整個行業(yè)都是非常震驚的。

       從這個事件可以看出，一方面我國的藥品質(zhì)量監(jiān)管仍然面臨較大挑戰(zhàn)；另外一方面，對于任何違法行為，都會被依法依規(guī)處理，無論企業(yè)還是個人，違法成本都會越來越大。

       也側(cè)面說明藥品質(zhì)量管理對藥企的重要性。隨著一致性評價、MAH制度的實施，國內(nèi)法規(guī)環(huán)境發(fā)生變化，引發(fā)了藥企對藥品質(zhì)量管理的重新定位和思考。

       記者：近年來，藥品質(zhì)量管理的理念在不斷發(fā)生變化。從“藥品質(zhì)量是通過檢驗來控制的”到“藥品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程控制來實現(xiàn)的”，進而又到“藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計而生產(chǎn)出來的”，即“質(zhì)量源于設(shè)計”（QBD）理念。您如何看待這三句話？

       汪建：這是制藥行業(yè)技術(shù)進步和監(jiān)管需求的自然變化。

       “藥品質(zhì)量是通過檢驗來控制的”，基本上是事后把關(guān)、被動管理，這個階段無論產(chǎn)品質(zhì)量如何，都只能被動接受。

       而且，由于取樣代表性和檢驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性等局限，產(chǎn)品質(zhì)量真實運行情況非常糟糕，不斷大量且重復(fù)出現(xiàn)各類質(zhì)量問題，這也觸發(fā)了行業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)去思考這種方式存在的弊端。

       “藥品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程控制來實現(xiàn)的”，是將質(zhì)量管理介入時間，提前到生產(chǎn)過程，在生產(chǎn)過程中的每個環(huán)節(jié)，嚴(yán)格按照生產(chǎn)工藝和作業(yè)指導(dǎo)書要求進行。

       關(guān)鍵環(huán)節(jié)還可以采用離線或在線IPC控制，主動去識別并降低生產(chǎn)過程中的各類風(fēng)險，同時引入“驗證”概念，對關(guān)鍵公用系統(tǒng)、設(shè)備、儀器、方法及流程的真實運行情況進行確認(rèn)。

       這樣，基本上能最 大化降低產(chǎn)品在已有設(shè)計工藝條件下，產(chǎn)品質(zhì)量被影響的程度，在很大程度上，保證了設(shè)計工藝水平下的產(chǎn)品質(zhì)量，但是并不能本質(zhì)上改進設(shè)計工藝。

       “藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計而生產(chǎn)出來的”，源于對產(chǎn)品質(zhì)量更深層次的訴求而產(chǎn)生的理念，生產(chǎn)過程控制得再好，上限就是達(dá)到工藝設(shè)計最 優(yōu)水平。

       但是，工藝設(shè)計本身的“天花板”如何改變成了新的問題，為了解決這一個問題，行業(yè)引入了“質(zhì)量源于設(shè)計”（QBD）理念，不斷去從設(shè)計上，提升產(chǎn)品工藝的穩(wěn)健性和質(zhì)量水平。

       總體來說，這三句話說明，從某個環(huán)節(jié)到部分過程，再到藥品全生命周期質(zhì)量管理，是各利益相關(guān)方的集體訴求和期望。

       記者：作為藥品質(zhì)量管理專家，您認(rèn)為藥品研發(fā)具有哪些特點？

       汪建：藥品研發(fā)是一個非常大的概念，從不同角度看有不同特點。

       從質(zhì)量管理看有如下特點：

       如何在“質(zhì)量源于設(shè)計（QBD）”理念與研發(fā)效率保持平衡，極具挑戰(zhàn)；

       相對藥品生產(chǎn)，藥品研發(fā)各階段質(zhì)量管理要求仍然不夠明確，缺乏詳細(xì)法規(guī)或技術(shù)指南支持。最近有一些改善，例如《臨床試驗用藥GMP附錄》開始征求意見等；

       藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)整個過程的質(zhì)量管理連續(xù)性，仍然有待完善。

       記者：藥品研發(fā)質(zhì)量管理與商業(yè)化生產(chǎn)，有哪些相同點和不同點？

       汪建：從藥品全生命周期質(zhì)量管理的層面看，兩個階段質(zhì)量管理的總體目標(biāo)是一致的。

       但是，從不同階段的具體情況看，又有很多的不同，主要原因是兩個階段的階段性目標(biāo)和質(zhì)量風(fēng)險不同：

       研發(fā)階段質(zhì)量管理，主要服務(wù)于研發(fā)策略的成功和受試者（數(shù)量少）安全。因此，質(zhì)量管理是為了確保研究方法合理全面、信息可追溯、數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠、避免誤導(dǎo)研究結(jié)果和方向，確保受試者（數(shù)量少）安全等，在整體風(fēng)險可控范圍內(nèi)更加重視效率。

       商業(yè)化生產(chǎn)階段，更多關(guān)注患者（數(shù)量極大）的安全，風(fēng)險性極大，因此更加重視合規(guī)。

       記者：藥品研發(fā)階段，存在哪些質(zhì)量管理問題？

       汪建：從之前一些研發(fā)項目接受現(xiàn)場核查來看，研發(fā)階段存在的質(zhì)量管理問題，主要集中在：質(zhì)量管理體系不健全，數(shù)據(jù)真實性，儀器設(shè)備驗證及計量，人員培訓(xùn)，研究項目不充分無法支持研究結(jié)論等問題。

       舉個例子，在藥品生產(chǎn)工廠的體系中，任何可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更都需要被報告、評估并通過必要的額外檢測，或驗證來證明變更對產(chǎn)品質(zhì)量未造成負(fù)面影響。例如，設(shè)備變更、原輔料變更、工藝參數(shù)變更、分析方法變更等，均會被嚴(yán)格控制。

       但是，在研發(fā)體系，很多時候變更體系不健全或未執(zhí)行，導(dǎo)致較多產(chǎn)品研發(fā)過程中，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更沒有被報告和評估，從而可能導(dǎo)致研發(fā)失敗或研究結(jié)果無法支持研究結(jié)論等風(fēng)險。

       記者：提高藥品研發(fā)質(zhì)量管理的應(yīng)對措施有哪些？

       汪建：要解決研發(fā)質(zhì)量管理體系的問題，主要是從質(zhì)量管理目標(biāo)（做到什么程度？），質(zhì)量管理流程（怎么做？）等方面去解決。

       質(zhì)量管理目標(biāo)上，主要是建立健全研發(fā)過程中的質(zhì)量方針、目標(biāo)、職責(zé)和措施等，通過系統(tǒng)的規(guī)劃和管控，實現(xiàn)藥品研發(fā)過程中的質(zhì)量和效率。

       質(zhì)量管理流程上，建議設(shè)置專職人員，強化研發(fā)項目的質(zhì)量管理，并通過不斷培訓(xùn)和考核的方式，確保研發(fā)過程中的“質(zhì)量金標(biāo)準(zhǔn)”。

       除了對自身的嚴(yán)格質(zhì)量要求，在對外委托研究的項目上，也應(yīng)制定嚴(yán)格的管理制度，加強對委托單位的審計和監(jiān)管等等。

       本期專家介紹

       汪建，重慶博騰藥業(yè)有限公司質(zhì)量總監(jiān)。

       擁有16年藥企質(zhì)量管理工作經(jīng)驗，經(jīng)歷過藥品研發(fā)、申報、批準(zhǔn)前現(xiàn)場檢查、批準(zhǔn)后市場監(jiān)管等藥品全生命周期質(zhì)量管理流程。

       熟悉中國、加拿大、美國、WHO藥品注冊批準(zhǔn)前檢查及常規(guī)GMP檢查流程，對檢查前準(zhǔn)備、檢查中接待、檢查后溝通等有較多經(jīng)驗。有新建工廠經(jīng)驗，熟悉ISPE C&Q指南對URSRADQFATSAT及I/O/PQ全流程質(zhì)量控制管理要求。

       熟悉中國NMPA、美國FDA、歐盟EMA、加拿大Health Canada、WHO、ICH、PIC/S、ISPE、PDA、ISO等國際主流藥品監(jiān)管法規(guī)及技術(shù)指南。