基于同一個(gè)全球3期注冊(cè)研究，烏帕替尼緩釋片在國(guó)內(nèi)獲得優(yōu)先審評(píng)和加速批準(zhǔn)。

       說(shuō)起“AD”，人們往往想起的是阿爾茨海默病，但其實(shí)“AD”還代表著另一種同樣讓患者飽受折磨的疾病——特應(yīng)性皮炎（Atopic Dermatitis）。

       “瘙癢難忍夜不能寐，恨不得拿刀子在自己身上劃兩刀，因抓撓出現(xiàn)多處皮損，大夏天也把自己裹的緊實(shí)，不敢出去見(jiàn)人……”，作為皮膚頑疾，AD常常讓患者痛不欲生。這其中，反復(fù)發(fā)作的劇烈瘙癢和皮損更是導(dǎo)致患者社交障礙的“元兇”。

       長(zhǎng)期以來(lái)，為了給AD患者帶來(lái)更好、更安全、更便捷的治療選擇，全球醫(yī)學(xué)界一直在不斷攻關(guān)科研難題。

       在2022年開(kāi)年，我國(guó)AD患者就迎來(lái)了一個(gè)重磅好消息：

       截圖來(lái)源：NMPA官網(wǎng)

       日前，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)顯示，由全球生物制藥企業(yè)艾伯維研發(fā)的烏帕替尼緩釋片（upadacitinib）（商品名：瑞福®，Rinvoq）正式獲批，用于治療對(duì)其他系統(tǒng)治療（如激素或生物制劑）應(yīng)答不佳或不適宜上述治療的成人和12歲及以上青少年的難治性、中重度特應(yīng)性皮炎患者。

       作為一種選擇性JAK1抑制劑1，烏帕替尼每日口服一次，可有效快速止癢、高效清除皮損。烏帕替尼的到來(lái)，標(biāo)志著我國(guó)特應(yīng)性皮炎從此邁入口服靶向治療的新時(shí)代。

       北京大學(xué)人民醫(yī)院皮膚科主任，中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)第十三屆主任委員張建中教授表示：“特應(yīng)性皮炎會(huì)嚴(yán)重影響患者的日常生活，降低患者生活品質(zhì)，現(xiàn)有系統(tǒng)治療藥物在療效上仍有不盡如人意之處。作為治療中重度特應(yīng)性皮炎的口服JAK抑制劑，烏帕替尼緩釋片的上市，為特應(yīng)性皮炎患者的治療提供了更多選擇。”

       1天止瘙癢、2周皮損清除，16周皮損完全清除，烏帕替尼全球3期臨床數(shù)據(jù)令人矚目，患者有望快速回歸社交生活

       此次烏帕替尼的獲批是基于特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域截至目前規(guī)模最 大的全球3期注冊(cè)研究項(xiàng)目之一所提供的臨床數(shù)據(jù)2、3、4。

       該項(xiàng)目開(kāi)展3項(xiàng)關(guān)鍵性研究（Measure Up 1和2, AD Up），入組了2,500多例包括中國(guó)在內(nèi)的患者，其中約有52%曾接受過(guò)系統(tǒng)性治療。

       這些研究在患有中度至重度AD的成人和12歲及以上兒童及青少年中評(píng)估了烏帕替尼單藥治療（Measure Up 1和2）以及與外用糖皮質(zhì)激素（AD Up）聯(lián)合治療，相較于安慰劑的有效性和安全性。

       在《柳葉刀》雜志發(fā)布的文章顯示：

       15mg和30mg烏帕替尼治療組的患者早在用藥后的第2天及第1天就分別觀察到瘙癢迅速改善；在用藥后的第一周，瘙癢獲得具有臨床意義的顯著改善。

       烏帕替尼兩種劑量治療組的患者在用藥后的第2周便呈現(xiàn)顯著的皮損改善；至第16周，兩種劑量治療組的患者都有更高比例達(dá)到EASI 75（皮疹嚴(yán)重程度指數(shù)改善達(dá)到至少75%）。同時(shí)，烏帕替尼兩種劑量都表現(xiàn)出更高水平的皮損清除應(yīng)答率（EASI 90，皮疹嚴(yán)重程度指數(shù)改善達(dá)到至少90%和EASI 100 皮疹嚴(yán)重程度指數(shù)改善達(dá)到100%）。

       頭對(duì)頭研究對(duì)比生物制劑，烏帕替尼臨床優(yōu)勢(shì)更顯著

       此外，作為新一代選擇性JAK抑制劑，烏帕替尼也與時(shí)下新興的生物制劑度普利尤單抗進(jìn)行了“頭對(duì)頭”的比較。根據(jù)《JAMA Dermatology》雜志發(fā)布的文章，一項(xiàng)關(guān)于烏帕替尼與度普利尤單抗治療中重度AD的頭對(duì)頭臨床研究結(jié)果顯示，每日服用一次30mg烏帕替尼與隔周注射一次300mg度普利尤單抗相比，呈現(xiàn)出快速止癢和更高效皮損清除的優(yōu)勢(shì)5：

       ● 止癢起效更快，效果更佳：

       在治療1周后，烏帕替尼治療組的患者瘙癢程度降低31.4%，而度普利尤單抗組降低8.8%；

       治療4周后，烏帕替尼治療組的患者瘙癢程度降低59.5%，而度普利尤單抗組降低31.7%；

       維持治療16周后，烏帕替尼治療組的患者瘙癢程度降低66.9%，而度普利尤單抗組降低49%。

       ● 皮損清除效果迅速、更優(yōu)：

       在治療第2周后，烏帕替尼治療組的患者相較于度普利尤單抗組，有更高的比例達(dá)到EASI 75（43.7% vs 17.5%）；

       在治療第16周后，烏帕替尼治療組的患者相較于度普利尤單抗組，有更高的比例達(dá)到EASI 75（71% vs 61%）；

       更可喜的是，有27.9%的患者在接受烏帕替尼治療16周以后，皮損達(dá)到完全清除（EASI 100），而度普利尤單抗組為7.6%。

       從患者的臨床結(jié)果來(lái)看，烏帕替尼對(duì)比現(xiàn)有的AD治療手段，具有快速止癢、更高效清除皮損的特點(diǎn)，甚至有些達(dá)到了“1天止瘙癢，2周止皮損，16周皮損完全清除”，這是之前患者不敢想象的結(jié)果。這也讓這些患者可以快速止癢和恢復(fù)皮膚狀況，回歸正常的工作和社交生活。

       從治療的便利性來(lái)看，口服藥物使得AD治療變得更為便捷和靈活。“畢竟不是每個(gè)患者都喜歡扎針，口服藥物能夠減少患者對(duì)注射治療的恐懼，而且也減少患者往返醫(yī)院治療的時(shí)間成本”，有相關(guān)皮膚科醫(yī)生對(duì)新浪醫(yī)藥表示。

       對(duì)此，全球3期注冊(cè)研究項(xiàng)目中國(guó)主要研究者——復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科主任、上海市皮膚病研究所所長(zhǎng)徐金華教授也表示：“在3期臨床研究中，我們欣喜觀察到，有少部分患者當(dāng)天就獲得瘙癢緩解，并且在更高標(biāo)準(zhǔn)的皮損清除終點(diǎn)EASI 90和EASI 100取得令人驚喜的結(jié)果。”

       備受監(jiān)管機(jī)構(gòu)肯定，烏帕替尼在國(guó)內(nèi)實(shí)現(xiàn)全球同步臨床研究、同步遞交新藥申請(qǐng)，并且同步獲批

       基于同步開(kāi)展的全球多中心臨床研究的矚目數(shù)據(jù)和多項(xiàng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可，此次烏帕替尼的獲批在中國(guó)更是實(shí)現(xiàn)幾乎全球同步遞交并獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。

       2020年10月，艾伯維向FDA提交了烏帕替尼治療成人和青少年中重度AD的上市申請(qǐng)。緊接著于同年11月，艾伯維便在中國(guó)NMPA提交烏帕替尼的上市申請(qǐng)，隨后于2021年3月，烏帕替尼被我國(guó)CDE納入優(yōu)先審評(píng)6，正式開(kāi)啟“提速”模式。

       就在中國(guó)獲批前夕，1月14日，烏帕替尼該項(xiàng)適應(yīng)癥剛于美國(guó)FDA獲批7。較早前2021年8月，烏帕替尼也于歐盟EMA獲批同一適應(yīng)癥8。短短一年半時(shí)間， NMPA和FDA幾乎同步批準(zhǔn)烏帕替尼上市。

       長(zhǎng)期以來(lái)，進(jìn)口創(chuàng)新藥在中國(guó)與全球同步申請(qǐng)且同步獲批較為少見(jiàn)，為何此次全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)能夠?yàn)闉跖撂婺岬膶徟?ldquo;提速”？

       毫無(wú)疑問(wèn)，新藥通過(guò)審批的關(guān)鍵因素在于創(chuàng)新藥物的臨床價(jià)值和臨床試驗(yàn)結(jié)果。

       早在遞交上市申請(qǐng)前，烏帕替尼治療AD已于2018年1月獲得FDA授予的突破性治療認(rèn)定9，并于2019年12月獲得英國(guó)藥品和保健品管理局授予的潛力創(chuàng)新藥物認(rèn)定，其臨床價(jià)值可見(jiàn)一斑。

       而烏帕替尼全球3期大規(guī)模注冊(cè)研究項(xiàng)目所呈現(xiàn)的顯著結(jié)果，也為其在特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域的應(yīng)用提供了強(qiáng)而有力的臨床支撐，切實(shí)地滿足AD患者的治療需求。

       可以說(shuō)，烏帕替尼從被納入優(yōu)先審評(píng)到與實(shí)現(xiàn)全球同步獲批，充分體現(xiàn)了我國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)將滿足臨床需求的進(jìn)口創(chuàng)新藥盡快帶給患者的決心。

       烏帕替尼針對(duì)AD的全球3期研究項(xiàng)目中國(guó)主要研究者、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院皮膚病學(xué)主任醫(yī)師、國(guó)際皮膚炎癥和銀屑病聯(lián)盟的科學(xué)委員會(huì)委員鄭敏教授表示：“2022年1月美國(guó)FDA剛剛批準(zhǔn)烏帕替尼緩釋片治療中重度的特應(yīng)性皮炎患者?；谕粋€(gè)全球3期注冊(cè)研究，烏帕替尼緩釋片在國(guó)內(nèi)獲得優(yōu)先審評(píng)和加速批準(zhǔn)。這不僅僅基本實(shí)現(xiàn)了全新JAK抑制劑的全球同步獲批，也讓中國(guó)患者能夠同步獲益。”

       基于選擇性JAK1抑制劑作用機(jī)制，烏帕替尼的臨床應(yīng)用前景廣闊

       作為目前全球醫(yī)學(xué)界最有前景的靶點(diǎn)之一，JAK家族是一類非受體酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型，它們?cè)诙喾NI型和II型細(xì)胞因子受體的信號(hào)級(jí)聯(lián)中具有重要的作用，由JAK介導(dǎo)的信號(hào)通路與細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及炎癥等過(guò)程有關(guān)。

       其中JAK1在免疫介導(dǎo)的疾病的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，這使得JAK1抑制劑有潛力治療多種疾病。

       烏帕替尼正是由艾伯維發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)的一種選擇性JAK1抑制劑。

       《中國(guó)特應(yīng)性診療指南（2020版）》 中提及烏帕替尼作為選擇性JAK1抑制劑，對(duì)成人中重度特應(yīng)性皮炎顯示出較好療效。從作用機(jī)制來(lái)看，烏帕替尼通過(guò)結(jié)合細(xì)胞膜受體下游的JAK1，可全面阻斷與AD相關(guān)通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，因此對(duì)AD的炎癥抑制更充分10、11、12、13、14。

       同時(shí)，烏帕替尼能夠選擇性抑制JAK1，即通過(guò)減少對(duì)其他JAK亞型的抑制，有效避免阻斷其他信號(hào)通路所造成的不良反應(yīng)15。得益于這一獨(dú)特的作用機(jī)制，烏帕替尼在美國(guó)和歐洲獲批類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎、特異性皮炎等多個(gè)適應(yīng)癥16、17，且在長(zhǎng)達(dá)4.5年的真實(shí)世界數(shù)據(jù)中并未觀察到新的顯著安全性問(wèn)題18。

       正是由于兼顧臨床治療的有效性與安全性，烏帕替尼在數(shù)種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病所展現(xiàn)的治療潛力使得艾伯維對(duì)烏帕替尼寄予了厚望。

       據(jù)艾伯維財(cái)報(bào)，2021年烏帕替尼收入達(dá)到16.5億美元，同比增幅超100%。此外，艾伯維還曾公開(kāi)表示，預(yù)計(jì)烏帕替尼有望在2025年實(shí)現(xiàn)收入75億美元。

       在國(guó)內(nèi)，除了剛獲批的AD，烏帕替尼治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎的適應(yīng)癥已遞交上市申請(qǐng)。此外，烏帕替尼在中國(guó)治療特應(yīng)性皮炎（長(zhǎng)期擴(kuò)展研究）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（長(zhǎng)期擴(kuò)展研究）、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎 III期研究也在進(jìn)行中。

       未來(lái)，烏帕替尼在免疫性疾病的應(yīng)用前景將有著怎樣的突破？隨著烏帕替尼更多適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)以及業(yè)績(jī)兌現(xiàn)，被譽(yù)為“免疫之王”的艾伯維又將提交一份怎樣的成績(jī)單？新浪醫(yī)藥將持續(xù)關(guān)注。

       參考資料：

       1、中國(guó)特應(yīng)性皮炎診療指南(2020版). 中華皮膚科雜志 2020年 2 月第 53 卷第 2期.P81-P85.

       2、Reich, Kristian et al. Safety and efficacy of upadacitinib in combination with topical corticosteroids in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD Up): results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021; 397(10290): 2169 – 2181. doi:10.1016/S0140-6736(21)00589-4.

       3、Nutten S. Atopic Dermatitis: Global Epidemiology and Risk Factors. Ann Nutr Metab 2015;66(suppl 1):8–16.

       4、 Guttman-Yassky, Emma et al. “Once-daily upadacitinib versus placebo in

       adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (Measure Up 1 and Measure Up 2): results from two replicate double-blind, randomised controlled phase 3 trials.” Lancet (London, England) vol. 397,10290 (2021): 2151-2168. doi:10.1016/S0140-6736(21)00588-2.

       5、Slomski A. Oral Upadacitinib Beats Subcutaneous Dupilumab for Atopic Dermatitis. JAMA. 2021;326(13):1246. doi:10.1001/jama.2021.16375.

       6、 https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/2f78f372d351c6851af7431c7710a731.

       7、https://news.abbvie.com/news/press-releases/us-fda-approves-rinvoq-upadacitinib-to-treat-adults-and-children-12-years-and-older-with-refractory-moderate-to-severe-atopicdermatitis.htm#:~:text=January%2014%2C%202022-,U.S.%20FDA%20Approves%20RINVOQ%C2%AE%20(upadacitinib)%20to%20Treat%20Adults%20and,Moderate%20to%20Severe%20Atopic%20Dermatitis&text=NORTH%20CHICAGO%2C%20Ill.%2C%20Jan.&text=In%20these%20children%20and%20adults,to%2030%20mg%20once%20daily.

       8、https://news.abbvie.com/news/press-releases/european-commission-approves-rinvoq-upadacitinib-as-first-jak-inhibitor-in-european-union-for-treatment-both-adults-and-adolescents-with-moderate-to-severe-atopic-dermatitis.htm.

       9、https://shennews.abbvie.com/news/abbvies-upadacitinib-granted-breakthrough-therapy-designation-from-us-food-and-drug-administration-for-atopic-dermatitis.htm.

       10、 Cornelissen C, et al. Eur J Cell Bio 2012;91:552–66.

       11、 Clark JD, et al. J Med Chem 2014;57:5023–38.

       12、 Winthrop KL, et al. Nat Rev Rheumatol 2017;13:234–43.

       13、 Klonowska J, et al. Int J Mol Sci 2018;19:3086.

       14、 Virtanen A, et al. BioDrugs 2019;33:15–32.

       15、 Parmentier JM, et al. BMC Rheumatol. 2018 Aug 28;2:23.

       16、 RINVOQ®(upadacitinib) USPI, 2022.

       17、 RINVOQ (upadacitinib) EU SmPC, 2022.

       18、 Cohen, S., et al. Integrated Safety Profile of Upadacitinib With up to 4.5 Years of Exposure in Patients With Rheumatoid Arthritis (RA Integrated Safety Update). 2021 EULAR Congress; POS0220.