蛋白酶體抑制劑，是多發(fā)性骨髓瘤的主力藥物，而多發(fā)性骨髓瘤是血液瘤中的重點瘤種。所以，蛋白酶體抑制劑的臨床優(yōu)勢和市場價值一直是本領域人員的重點關注方向。

       然而，經(jīng)過了幾十年的開發(fā)，蛋白酶體抑制劑市場是否已飽和？是否還有必要繼續(xù)推新？請看本稿件。

       01

       蛋白酶體抑制劑-市場表現(xiàn)

       首 個上市的蛋白酶體抑制劑，硼替佐米，是由千年制藥發(fā)現(xiàn)，后與強生公司共同商業(yè)化，成長為重磅炸 彈級別藥物。

       2003年上市，2008年全球年銷即超過10億美元，2012年超過20億美元，持續(xù)7年全球年銷＞20億美元；峰值出現(xiàn)于2016年，全球年銷為27.31億美元；近年隨著后續(xù)新藥的相繼上市及其他市場沖擊因素，銷售逐漸下滑，但直至2020年，仍是年銷可以達到14.19億美元的重磅品種。

圖1.1 2015-2020/硼替佐米全球銷售額

       進一步統(tǒng)計近些年來已上市的3個蛋白酶體抑制劑的銷售額狀態(tài)，如2015-2020年，市場總額均在32-38億美元之間。（PS：硼替佐米市場走勢向下，卡非佐米&伊沙佐米走勢向上。）

圖1.2 2015-2020/蛋白酶體抑制劑全球銷售統(tǒng)計

       02

       經(jīng)典的3個佐米藥物介紹

       如上所述，當下藥物市場的3個蛋白酶體抑制劑為硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米，現(xiàn)將3個藥物的基本信息介紹如下。

       NO1 硼替佐米（Bortezomib）

       研發(fā)公司為千年制藥，F(xiàn)DA批準時間為2003年，EMA批準時間為2004年，PMDA批準時間為2006年，與強生公司共同進行市場銷售。

       當前已獲批的適應癥：

       用于治療先前至少接受過一種治療方案的復發(fā)性或難治性套細胞淋巴瘤；

       與環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、多柔比星、潑尼松聯(lián)用于先前未接受過治療的且不適合接受造血干細胞移植的套細胞淋巴瘤；

       單用于治療先前至少接受過一種治療方案的復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤；

       與美法侖和潑尼松聯(lián)用（MP方案）于先前未接受過治療的且不適合大劑量化療和骨髓移植的多發(fā)性骨髓瘤。

       劑型方面，為靜脈或皮下注射劑，每瓶含有3.5mg硼替佐米；推薦劑量為1.3mg/m2，在3至5秒內(nèi)靜脈注射或皮下注射給藥。

       NO2 卡非佐米（carfilzomib）

       研發(fā)公司為奧尼克斯制藥（Onyx），后歸屬于安進；FDA批準時間為2012年，EMA批準時間為2015年；適用于此前接受過至少兩個優(yōu)先療法證實疾病尚在發(fā)展或最近一次治療完成的60天內(nèi)的患者的多發(fā)性骨髓瘤的治療。（PS：不可逆蛋白酶體抑制劑。）

       劑型為注射用凍干粉針劑，每瓶含有60mg卡非佐米。推薦劑量為在療程1中，劑量為每日20mg/m2；如果耐受性增加，則在第2療程和隨后的療程中，劑量增至每日27mg/m2。

       NO3 依沙佐米（Ixazomib）

       研發(fā)公司為Millennium制藥，后歸屬于武田制藥；FDA批準上市時間為2015年，與來那度胺和地塞米松聯(lián)用治療已接受過至少一種既往治療的多發(fā)性骨髓瘤成人患者，是首 個獲得FDA批準的口服硼酸類蛋白酶體抑制劑。（PS：前藥，可逆性蛋白酶體抑制劑。）

       劑型為淺粉色膠囊（2.3mg）、淺灰色膠囊（3mg）或淺橙色（4mg）膠囊；推薦起始劑量，在28天治療周期的第1、8和15天，每周1次，每次口服給藥4mg。

       03

       國內(nèi)“佐米”藥物的注冊申報

       硼替佐米，國內(nèi)對于該品種的注冊申報，自2003年至2022年，從未停止。受理號＞160，申報數(shù)量最多發(fā)生于2018年，申報企業(yè)＞50家，最初對該品種的注冊申報，除開發(fā)公司西安楊森制藥外，國內(nèi)藥企主要以傳統(tǒng)的3+6來進行申報，相關企業(yè)相對靠前的有連云港宏創(chuàng)藥業(yè)、江蘇豪森藥業(yè)、山東新時代藥業(yè)、石藥中奇制藥、連云港潤眾、齊魯制藥、正大天晴、江蘇奧賽康、南京先聲東元制藥等。（PS：已有多個企業(yè)的品種獲得批產(chǎn)。）

       卡非佐米，國內(nèi)對于該品種的注冊申報，最早的注冊申報時間為2013年，最初的注冊申報公司為杭州泰格醫(yī)藥、安進生物，當前已批準進口；后國內(nèi)藥企主要有石藥中奇、正大天晴、江蘇豪森、百濟神州、揚子江藥業(yè)等；當前大都已獲批臨床。

       伊沙佐米，國內(nèi)對于該品種的注冊申報，最早的注冊申報時間為2013年，最初的注冊申報公司為Millennium Pharmaceuticals、武田制藥；國內(nèi)當前尚無企業(yè)對該品種進行仿制。

       04

       蛋白酶體抑制劑的新藥在研情況

       雖然，上述的3個蛋白酶體抑制劑已經(jīng)成為當前該領域的主力品種，但無論是在硼替佐米發(fā)現(xiàn)與開發(fā)的早期，或是競品卡非佐米的誕生，再或是口服伊沙佐米的出現(xiàn)，再再或是當前蛋白酶體抑制劑的在研，這個靶點的探索，的確沒有停止過。

       由三個上市藥物，不難看出，蛋白酶體抑制劑的潛在結構是肽，當然，這非常符合蛋白酶體抑制劑作用機制的特點。所以，在早期一直延伸至今，肽類/擬肽類藥物都是蛋白酶體抑制劑的重要選擇結構類型，一些主要的開發(fā)結構如下圖所示：

圖4.1 一些早期開發(fā)的蛋白酶體抑制劑結構（含硼替佐米）

       過程中，天然產(chǎn)物也被拿來進行了蛋白酶體抑制劑方向的開發(fā)，一些代表結構如下圖所示：

圖4.2 天然產(chǎn)物開發(fā)為蛋白酶體抑制劑

       再之后，不得不說的3個蛋白酶體抑制劑為Oprozomib、Delanzomib、Marizomib，是臨床進展相對而言最為靠前的蛋白酶體抑制劑，且從代號/名字可以看出，均是以“佐米”進行命名。

圖4.3 臨床進展較多的3個佐米藥物

       05

       是否還有必要繼續(xù)開發(fā)蛋白酶體抑制劑？

       繼續(xù)開發(fā)的理由有哪些？藥效、耐藥、不良反應、依從性？按照監(jiān)管部門頒布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》，繼續(xù)開發(fā)的第一理由，當為真正的臨床價值。

       那么，真正的臨床價值到底是什么？科研人員亦或是醫(yī)生定義的臨床價值是否為真正的臨床價值？具體回到蛋白酶體抑制劑，其對應的臨床適應癥主要是多發(fā)性骨髓瘤，那多發(fā)性骨髓瘤真正需要的具有臨床價值的藥物是什么？

       首先，對于多發(fā)性骨髓瘤這個癌種，已有大量的藥物和大量的治療方案應用于臨床。比如，我們熟知的MM重點藥物除上述的蛋白酶體抑制劑外，還有免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺、沙利度胺，激素類藥物地塞米松、潑尼松，抗體類的達雷妥尤單抗，以及聯(lián)合使用的阿霉素、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、順鉑等。所以說，在藥物種類方面，多發(fā)性骨髓瘤有著龐大的治療藥物數(shù)量和治療方案。當然，蛋白酶體抑制劑是非常重要的一類。

       那么，蛋白酶體抑制劑如何能創(chuàng)造真正的臨床價值，自然要從當前藥物的真正臨床缺陷來出發(fā)。比如，硼替佐米為注射劑型，安全窗窄、療程長，療程多，不同療程給藥頻率不同，須聯(lián)合用藥，存在一定的血液學**、一定的心臟毒、一定的神經(jīng)痛、一定的肝損傷，感染和侵染，以及一定的DDI問題等。

       當然，上述問題在卡非佐米和伊沙佐米方面，得到了部分的提升，一定程度上說，解決了部分臨床需求，存在一定的臨床價值。所以說，如若繼續(xù)推新，須正確的理解現(xiàn)有藥物的真正缺陷，并根據(jù)這些缺陷找到其存在的真正原因，并將此前置到早期的設計開發(fā)當中，才有可能為最終產(chǎn)生真正的臨床價值打好基礎鋪好路。而這一點，不僅僅是針對筆者最近關注的蛋白酶體抑制劑，更多是針對國內(nèi)當下新藥開發(fā)環(huán)境的一種建議和反思！

       參考來源：

       1.Proteasome inhibitors: from research tools to drug candidates. Chemistry & Biology 8(2001) 739-758.

       2.Next-generation proteasome inhibitors for cancer therapy, Translational Research (2018), https://doi.org/10.1016/j.trsl.2018.03.002.

       3.Pharmacology differences among proteasome inhibitors: Implications for their use in clinical practice. Pharmacological Research 167(2021) 105537.doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105537

       4.Proteasome inhibitors in cancer therapy. NATUREREVIEWS|CLINICALONCOLOGY. doi:10.1038/nrclinonc.2016.206

       5.藥智數(shù)據(jù)

       6.Cortellis數(shù)據(jù)

       7.CDE官網(wǎng)