默沙東（默沙東是美國新澤西州肯尼沃思市默克公司的公司商號）、歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）和歐洲胸腔腫瘤學平臺（ETOP）公布了其關鍵III期臨床試驗KEYNOTE-091（又稱EORTC-1416-LCG/ETOP-8-15-PEARLS）的研究數據。該研究旨在評估默沙東PD-1抑制劑帕博利珠單抗對比安慰劑，聯(lián)合或不聯(lián)合輔助化療，用于IB 期（T大于等于4 cm）至IIIA期非小細胞肺癌（NSCLC）患者手術切除（肺葉切除術或全肺切除術）后輔助治療的療效。KEYNOTE-091研究數據在歐洲腫瘤內科學會（ESMO）線上全體會議（Virtual Plenary）上公布，并將與全球藥物監(jiān)管機構進行討論。
根據世界衛(wèi)生組織數據顯示，中國2020年肺癌新發(fā)病例約為81.6萬，死亡病例約為71.5萬[i]。研究顯示，非小細胞肺癌患者即使接受了腫瘤完全切除術，仍存在術后復發(fā)、轉移和再發(fā)第二原發(fā)肺癌的風險，超過50%的腫瘤復發(fā)或轉移發(fā)生于術后前2年[ii]-[iii]。術后輔助治療是早中期非小細胞肺癌腫瘤完全切除術后減少復發(fā)、延長生存和改善生活質量的重要治療組成，可以為患者帶來更多臨床獲益[iii]。
“KEYNOTE-091是帕博利珠單抗在NSCLC患者輔助治療的首 個研究，也是帕博利珠單抗用于早期癌癥患者并公布數據的關鍵性研究之一。”默沙東實驗室全球臨床研究高級副總裁、首席醫(yī)學官貝羅毅博士（Roy Baynes）表示，“我們由衷感謝參與研究的患者和他們的家人，及所有研究者們。”
KEYNOTE-091是一項隨機、三盲、III期臨床試驗，旨在評估帕博利珠單抗、與安慰劑對照，聯(lián)合或不聯(lián)合輔助化療作為手術切除（肺葉切除術或全肺切除術）后IB-IIIA期（AJCC第7版TNM分期標準）非小細胞肺癌患者輔助治療的有效性和安全性差異。研究的主要終點是總體人群和PD-L1高表達（TPS 大于等于50%）人群的無病生存期（DFS）[iv]；研究的次要終點包括總生存期（OS）、肺癌特異性生存期（LCSS）[v] 。研究共入組了IB-IIIA期，實現R0切除的1177例NSCLC患者，按1:1隨機分組接受帕博利珠單抗(每3周1次200mg, 靜脈滴注，持續(xù)1年或最多給藥18次）或安慰劑治療。
“肺癌在早期階段是容易被治療 ，術后輔助治療也可能有助于降低復發(fā)風險。”KEYNOTE-091聯(lián)合首席研究員、皇家馬斯登醫(yī)院肺科負責人及腫瘤內科顧問醫(yī)師、倫敦帝國理工學院實踐教授（腫瘤內科）Mary O'Brien教授說道，“此次公布的免疫治療用于IB-IIIA期NSCLC患者輔助治療的無病生存期數據令我們醫(yī)生打開格局。”
“盡管近年來轉移性NSCLC治療已取得顯著進展，但早期癌癥患者仍有尚未被滿足的治療需求，其中43%的早期癌癥患者會在術后出現疾病復發(fā)的情況。”KEYNOTE-091聯(lián)合首席研究員、西班牙馬德里 Doce de Octubre 大學醫(yī)院腫瘤內科主任Luis Paz-Ares教授表示，“KEYNOTE-091所公布的期中分析數據，為IB-IIIA期非小細胞肺癌患者輔助治療提供了新思路。”
除KEYNOTE-091外，默沙東還有多項評估帕博利珠單抗用于治療早期癌癥患者的關鍵性III期臨床試驗，其中包括：針對IIB期和IIC期黑色素瘤患者的KEYNOTE-716；針對III期黑色素瘤患者的KEYNOTE-054；針對腎細胞癌患者的KEYNOTE-564；針對三陰性乳腺癌患者的KEYNOTE-522；以及針對卡介苗（BCG）無反應的高危非肌層浸潤性膀胱癌患者的KEYNOTE-057[vi]。
默沙東針對肺癌開展了廣泛的臨床開發(fā)項目，并積極推進多項注冊支持性研究，其中包括針對早期階段和新型聯(lián)合治療方案的研究。有關早期非小細胞肺癌的重點研究包括KEYNOTE-091、KEYNOTE-671、KEYNOTE-867和KEYLYNK-012[vii]。
截至目前，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準的帕博利珠單抗的適應證為：適用于經一線治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療；適用于由國家藥品監(jiān)督管理局批準的檢測評估為PD-L1腫瘤比例分數（TPS）大于等于1%的表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌一線單藥治療；聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療；聯(lián)合卡鉑和紫杉醇適用于轉移性鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療；單藥用于由國家藥品監(jiān)督管理局批準的檢測評估腫瘤表達PD-L1（綜合陽性評分（CPS）大于等于10）的、既往一線全身治療失敗的、局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者的治療；單藥用于通過充分驗證的檢測評估腫瘤表達PD-L1（綜合陽性評分（CPS）大于等于20）的轉移性或不可切除的復發(fā)性頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者的一線治療；單藥用于KRAS、NRAS和BRAF基因均為野生型，不可切除或轉移性高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復基因缺陷型（dMMR）結直腸癌（CRC）患者的一線治療；聯(lián)合鉑類和氟尿嘧啶類化療藥物用于局部晚期不可切除或轉移性食管或胃食管結合部癌患者的一線治療。
帕博利珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合輔助化療、用于IB至IIIA期非小細胞肺癌（NSCLC）患者術后輔助治療的適應證尚未獲得NMPA批準。
[i] IARC. China Fact Sheet (2020).
[ii] Lou F, Huang J, Sima CS, et al. Patterns of recurrence and second primary lung cancer in early–stage lung cancer survivors followed with routine computed tomography surveillance[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2013, 145(1):75–81; discussion 81–82. DOI: 10.1016/j. jtcvs. 2012.09.030.
[iii] 陸舜、吳一龍等 《Ⅰ~ⅢB期非小細胞肺癌完全切除術后輔助治療指南（2021版）》中華醫(yī)學雜志2021年4 月27日第101卷第16 期
[iv] 此處，DFS定義為從隨機化分組到疾病復發(fā)及遠處轉移（包括第二原發(fā)性非小細胞肺癌或其他惡性腫瘤）或任何原因導致死亡的時間，以先發(fā)生者為準。
[v] 此處，LCSS定義為從隨機化到由于肺癌所致死亡日期的時間
[vi] 此處，KEYNOTE-716、KEYNOTE-054、KEYNOTE-564、KEYNOTE-522以及KEYNOTE-057所指適應證均尚未獲得NMPA批準
[vii] 此處，KEYNOTE-091、KEYNOTE-671、KEYNOTE-867和KEYLYNK-012所指適應證均尚未獲得NMPA批準
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