在過(guò)去的100年里，藥物的發(fā)展發(fā)生了巨大變化，從小分子藥物時(shí)代發(fā)展到大分子藥物時(shí)代，再到近5年來(lái)涌起的新浪潮——細(xì)胞療法。

       2021 年，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了2款CAR-T免疫細(xì)胞療法上市，開(kāi)啟了我國(guó)細(xì)胞治療時(shí)代的新元年。

       今年，國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域更是好事不斷。2月28日，南京傳奇生物與強(qiáng)生聯(lián)合開(kāi)發(fā)的CAR-T產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽在美國(guó)獲批，用于治療成人復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤，成為中國(guó)首 個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品。

       3月17日，南京北恒生物自主研發(fā)的CTA101 UCAR-T細(xì)胞注射液產(chǎn)品正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。╮/r B-ALL）。

       據(jù)悉，CTA101是CDE批準(zhǔn)的國(guó)內(nèi)首 款“現(xiàn)貨型”UCAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，是國(guó)內(nèi)首 個(gè)基于CRISPR基因編輯技術(shù)的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品。

       通用型CAR-T解決“卡脖子”的成本困境

       針對(duì)復(fù)雜疾病，細(xì)胞療法展現(xiàn)了令人驚艷的治療效果，為某些傳統(tǒng)治療手段無(wú)效或者治療效果不佳的“疑難雜癥”打開(kāi)了新的希望之門(mén)。比如，目前已獲批上市的7款CAR-T免疫細(xì)胞療法，通過(guò)改造患者自身免疫性T細(xì)胞來(lái)攻擊并摧毀惡性腫瘤，在放療和化療失敗的晚期血液癌領(lǐng)域，療效高達(dá)90%以上。

       然而，從已上市的CAR-T產(chǎn)品價(jià)格來(lái)看，國(guó)外的定價(jià)在40萬(wàn)美元左右；國(guó)內(nèi)已上市的兩款產(chǎn)品定價(jià)超過(guò)120萬(wàn)元人民幣。

       這主要是因?yàn)槟壳矮@批的CAR-T細(xì)胞療法都是自體產(chǎn)品，其制備過(guò)程大致是：首先采集患者自身的外周血，分離免疫細(xì)胞，然后對(duì)其進(jìn)行制備和回輸。這種制備方法不僅花費(fèi)高，而且需要一定的等待時(shí)間，而且很多比較虛弱的患者可能并沒(méi)有足夠的血細(xì)胞用來(lái)制備CAR-T細(xì)胞，很大程度上限制了CAR-T療法的廣泛應(yīng)用。

       因此，近兩年，基于iPS重編程技術(shù)和CRISPR基因編輯技術(shù)開(kāi)發(fā)的下一代通用型細(xì)胞療法開(kāi)始受到廣泛關(guān)注，有望解決當(dāng)前CAR-T療法價(jià)格高昂、產(chǎn)能低等“卡脖子”問(wèn)題，為細(xì)胞療法的普及帶來(lái)了巨大希望。

       北恒生物王延賓博士認(rèn)為，“通用型免疫細(xì)胞治療是未來(lái)發(fā)展的必然趨勢(shì)。”

       相比于自體CAR-T，通用型CAR-T是同種異體細(xì)胞療法，實(shí)現(xiàn)通用即無(wú)需從患者自身體內(nèi)分離免疫細(xì)胞，直接使用健康人T細(xì)胞，通過(guò)基因編輯技術(shù)改造后進(jìn)行大規(guī)模培養(yǎng)，最終回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。通用型免疫細(xì)胞治療無(wú)需配型，“現(xiàn)貨”存儲(chǔ)，即時(shí)使用，能顯著縮短治療周期，一位健康捐獻(xiàn)者可制備成百上千人份“現(xiàn)貨”，極大降低細(xì)胞治療成本。

       自體CAR-T & 通用型CAR-T（來(lái)源：北恒生物官網(wǎng)）

       為何可以實(shí)現(xiàn)通用？王延賓解釋道：“北恒生物首 款通用型CAR-T CTA101，使用CRISPR基因編輯技術(shù)，敲除TRAC基因以避免移植物抗宿主?。℅vHD），同時(shí)敲除CD52基因并聯(lián)合使用抗CD52單抗避免患者對(duì)CAR-T細(xì)胞的排異反應(yīng)（HvGR），延長(zhǎng)UCAR-T細(xì)胞的體內(nèi)存續(xù)時(shí)間，實(shí)現(xiàn)“通用”。其他公司可能不同策略最終達(dá)到“通用”的效果，但背后的基本邏輯是一致。”

       通用型CAR-T優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在：

       在生產(chǎn)制備方面可實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)模化，生產(chǎn)穩(wěn)定，可以質(zhì)控所有指標(biāo)，不易被污染；

       在價(jià)格方面，相比于自體CAR-T高昂的價(jià)格，價(jià)格有望可以做到自體的1/10，實(shí)現(xiàn)藥品的可及性，使更多患者受益；

       在時(shí)效性方面，可以做到即時(shí)可用，自體CAR-T制備周期長(zhǎng)達(dá)2-3周，延誤病人獲得治療的時(shí)間，而通用型CAR-T作為現(xiàn)貨型療法，能夠在第一時(shí)間給予患者用藥，避免耽誤病程；

       在臨床效果方面，通用型使用健康T細(xì)胞制備，質(zhì)量穩(wěn)定，療效易預(yù)測(cè)，無(wú)T細(xì)胞耗竭，療效更穩(wěn)定；

       在產(chǎn)能方面，通用型可以無(wú)限擴(kuò)大，無(wú)需重復(fù)投入GMP廠房建設(shè)；

       在可及性方面，適應(yīng)更多廣泛人群，解決了有些病人因?yàn)樽陨項(xiàng)l件無(wú)法使用自體CAR-T而喪失治療機(jī)會(huì)的難題；

       另外通用型有充足的時(shí)間進(jìn)行質(zhì)量學(xué)研究和放行質(zhì)控，因此相比自體CAR-T，致瘤風(fēng)險(xiǎn)較低。

       通用型CAR-T開(kāi)發(fā)的主要難點(diǎn)

       目前，全球已有Allogene、CRISPR Therapeutics、Celyad、Precision BioSciences等企業(yè)布局了異體CAR-T療法，并進(jìn)入了臨床階段。在國(guó)內(nèi)，北恒生物、傳奇生物、科濟(jì)藥業(yè)、亙喜生物等也在開(kāi)發(fā)相關(guān)療法。

       “通用型CAR-T將會(huì)給免疫細(xì)胞治療帶來(lái)顛覆式改變，但開(kāi)發(fā)過(guò)程中仍然面臨困難和挑戰(zhàn)。”

       王延賓說(shuō)道：“我們都知道，通用型CAR-T的難點(diǎn)是如何跨過(guò)解決宿主排異，也就是HvGR。北恒生物的CTA101采用了敲除CD52策略，臨床治療時(shí)通過(guò)CD52抗體預(yù)處理壓制病人免疫系統(tǒng)為通用型CAR-T擴(kuò)增和殺傷腫瘤創(chuàng)造“時(shí)間窗口”。除了這個(gè)策略，還可以通過(guò)敲除HLA分子的路徑制備通用型CAR-T細(xì)胞，這樣可以使通用型CAR-T細(xì)胞避免被患者T細(xì)胞清除，但同時(shí)HLA缺失會(huì)激活NK細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致通用型CAR-T細(xì)胞在全部殺傷腫瘤細(xì)胞前被清除。因此，目前主要難點(diǎn)是如何延長(zhǎng)通用型CAR-T在宿主體內(nèi)的存活時(shí)間和持久殺傷能力，這決定了通用型CAR-T治療的臨床療效。”

       當(dāng)然，除此之外，通用型CAR-T在其他方面也面臨不同挑戰(zhàn)：比如如何建立全封閉自動(dòng)化的大規(guī)模穩(wěn)定擴(kuò)增工藝體系；比如行業(yè)和監(jiān)管擔(dān)心的如何避免和檢測(cè)基因編輯脫靶等等。

       王延賓表示，“通用型免疫細(xì)胞治療是未來(lái)發(fā)展的必然趨勢(shì)，目前各種技術(shù)和創(chuàng)新層出不窮，百花齊放。北恒生物非常期待與同行一起，研發(fā)更安全更有效的通用型免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，真正造福全世界的廣大患者。”

       專(zhuān)家簡(jiǎn)介：

       王延賓，博士，北恒生物首席運(yùn)營(yíng)官。北恒生物是一家領(lǐng) 先的細(xì)胞治療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)及商業(yè)化的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥公司，由國(guó)內(nèi)外頂尖學(xué)府的博士及商業(yè)經(jīng)驗(yàn)豐富的運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合創(chuàng)立。

       北恒生物開(kāi)發(fā)的第五代“現(xiàn)貨”通用型CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，具有國(guó)際領(lǐng) 先的研發(fā)水平，有望從根本上解決當(dāng)前CAR-T治療“成本高、時(shí)間久、生產(chǎn)難、個(gè)性化”的困境，實(shí)現(xiàn)免疫細(xì)胞治療的可負(fù)擔(dān)性和可及性。北恒生物一直秉承“求索、創(chuàng)新、務(wù)實(shí)、高質(zhì)”的核心價(jià)值觀拼搏進(jìn)取、勇于創(chuàng)新，立做世界領(lǐng) 先的生物醫(yī)藥創(chuàng)新型公司，搭建生命與健康之橋，讓每一位患者得到治愈機(jī)會(huì)。