調(diào)節(jié)釋放給藥系統(tǒng)能夠通過調(diào)節(jié)藥物的吸收或改變釋放部位，實現(xiàn)常規(guī)制劑不能實現(xiàn)的特殊臨床目的。

       設(shè)計恰當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)釋放制劑的治療優(yōu)勢包括：

       提高藥物療效，降低毒副反應(yīng)；

       使用方便，提高患者服藥順應(yīng)性；

       優(yōu)化性能；

       篩選新的活性藥物或開發(fā)新的臨床適應(yīng)癥。

       改變釋放藥物是一項能夠改變治療藥物傳遞方式的技術(shù)或方法，通過對治療藥物成分進行物理、化學(xué)、生物學(xué)改造，以獲得經(jīng)過臨床藥理實驗確定的預(yù)期血藥濃度?？诜{(diào)節(jié)釋放制劑包括：延長釋放（extended-release, ER）和延遲釋放（delayed-release, DR）產(chǎn)品。延遲釋藥劑型能夠在給藥一段時間連續(xù)釋放藥物，因此與普通劑型，如：溶液劑或速釋制劑相比減少了給藥頻率。

       口服調(diào)節(jié)釋放藥物制劑的設(shè)計目標(biāo)是改變藥物在胃腸道的輸入（溶解/吸收）速率，以獲得預(yù)定的血藥濃度曲線。

       PART. 01

       常見的口服調(diào)節(jié)釋放制劑釋藥方式

       ① 延遲釋放（delayed-release）：如包腸溶衣；

       ② 定點或定時釋放（site-specific or timed release）：如結(jié)腸給藥；

       ③ 延長釋放（extended-release）：如零級、一級、二階段釋放等；

       ④ 按程序釋放（programmed release）：如脈沖式、延遲、緩釋等。

       圖1. 口服調(diào)節(jié)釋藥曲線實例

       在這里為大家舉例介紹幾個已經(jīng)獲得臨床和商業(yè)成功的藥物調(diào)節(jié)釋放產(chǎn)品：

       ① Procardia® XL為硝苯地平零級釋放片，該產(chǎn)品不僅將一日三次的服藥方法減少為一日一次，同時明顯地提高了藥效和安全性的比率；

       ② Asacol® 和 Lialda™ 為美沙拉嗪延遲釋藥片劑，其能在回腸或結(jié)腸末端釋放美沙拉嗪，用于潰瘍性結(jié)腸炎的治療。

       下面我們來看看常見的口服緩釋給藥系統(tǒng)有哪些？

       表1. 市場上常見的口服緩釋給藥系統(tǒng)

       1 骨架型制劑

       骨架型制劑中，活性藥物（如晶體、無定形、少數(shù)以分子分散體形式）與控速材料及其它惰性成分均勻混合。骨架型制劑中藥物通過擴散或溶蝕釋放。根據(jù)控速材料的特點，骨架型制劑可分為以下兩類：a. 親水型；b. 疏水型。

       從應(yīng)用的角度考慮，前一種骨架型制劑中控釋材料由水不溶性且或/和吸水可溶脹材料組成，后一種由水不溶性且低溶脹性的材料組成。

       a 親水型骨架制劑

       以聚合物為載體的藥物傳遞系統(tǒng)，該系統(tǒng)中藥物釋放涉及兩種競爭機理，F(xiàn)ickian擴散釋放和自由擴散釋放。主要的控速材料為親水型聚合物，該聚合物吸水后快速溶脹且能在制劑表面形成凝膠層。通過黏性凝膠層的擴散不是釋藥的唯一途徑，聚合物鏈的松弛導(dǎo)致骨架溶蝕有助于藥物的整體釋放。哪一種釋藥方式對藥物釋放起主要作用由特定藥物的性質(zhì)和骨架組成決定。

       b 疏水型骨架制劑

       為臨床上最早使用的調(diào)節(jié)釋放制劑。但是疏水型骨架制劑不適合作為難溶性藥物的載體，因為骨架中的藥物濃度梯度太低，不足以使藥物在預(yù)期的胃腸道轉(zhuǎn)運時間內(nèi)釋放。

       圖2. 親水和疏水骨架系統(tǒng)及各自釋放步驟

       2 儲庫型聚合物制劑

       典型的儲庫型制劑是將含有固體藥物或高濃度藥物溶液的片芯，用控釋材料包薄膜衣制備而成的。這種劑型中，能夠有效地限制藥物釋放的唯一構(gòu)造是包裹藥物儲庫的高分子衣膜。

       常見的調(diào)節(jié)釋放儲庫型口服制劑，包括高分子包衣微丸或片劑、裝有各種內(nèi)容物的膠囊劑（微粒、微球或納米粒）等常見制劑。高分子包衣膜通常包括親水劑或添加物組成（例如，第二種高分子材料、表面活性劑或增塑劑等），這種高分子包衣膜為多孔衣膜，為藥物從儲庫向外界溶劑擴散提供預(yù)定的阻力。該阻力因膜厚度、以及在特定環(huán)境中膜和可溶性物質(zhì)的特性的不同而不同。在實際應(yīng)用中，藥物從包衣劑型中釋放的機理可歸納為：

       ① 藥物通過溶出介質(zhì)填充的毛細(xì)血管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)運（K=1）

       ② 藥物通過水化溶脹膜層轉(zhuǎn)運

       ③ 藥物通過包衣膜上的裂縫、微孔等釋放（K=1）

       首選的儲庫型制劑常由許多包衣單元組成，如微丸、微球和小型片。

       3 滲透泵型控釋制劑

       滲透泵型控釋制劑與儲庫型制劑類似，但其中含有滲透促進劑，滲透促進劑能夠吸收周圍介質(zhì)中的水分使其通過半透膜。這種劑型也被稱為初級（單室）滲透泵。該制劑中的活性物質(zhì)的釋放受半透膜控制，水分可以自由通過半透膜。藥物以制劑內(nèi)部產(chǎn)生的滲透壓為動力從制劑上的小孔中釋放出來。釋藥孔的大小應(yīng)有一點范圍，以防止藥物釋放過快，同時可以降低體系內(nèi)的流體靜壓力，流體靜壓力能降低滲透壓也能改變制劑的體積。

       在口服制劑研發(fā)過程中，常見的兩種滲透泵型制劑為單室初級滲透泵制劑和雙室滲透泵（如推-拉型滲透泵（Push-Pull®）和推-棒型滲透泵（Push-Stick®））。

       圖3. 不同類型滲透泵圖示

       PART. 02

       其他口服調(diào)節(jié)釋放制劑

       1 腸道釋藥

       腸道釋藥是指藥物延遲釋放至藥物制劑經(jīng)過胃進入胃腸道。一系列處方工藝已經(jīng)成功地用于延遲藥物釋放，包括單一或多單元包衣制劑、膠囊制劑或滲透泵。最早的用于延遲藥物釋放的理化方法是將制劑包腸溶衣，腸溶衣能夠作為控制藥物在消化系統(tǒng)定位釋放的阻礙層。

       能夠阻止藥物在胃中釋放的腸溶包衣材料多為酸性聚合物，因此其在酸性條件下穩(wěn)定或不溶。制劑抵達小腸后，腸溶衣能夠在胃腸道pH條件下快速溶解，如圖4所示。例如：對胃有刺激性的藥物阿司匹林就是制劑包腸溶衣，藥物只有在到達小腸才釋放。

       圖4. 不同類型延遲釋藥系統(tǒng)及其釋藥過程舉例

       2 結(jié)腸釋藥

       胃腸道內(nèi)結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)已經(jīng)引起人們的關(guān)注，對于某些藥物有明顯的治療優(yōu)勢，如通過減少全身藥物副作用發(fā)生率和降低給藥劑量，對結(jié)腸局部病變（如潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征）進行有效治療。結(jié)腸給藥系統(tǒng)本質(zhì)上屬于延時給藥制劑，該劑型在大腸部位立即或緩釋釋藥藥物。

       對于最 佳的結(jié)腸給藥制劑，活性藥物在胃腸道較上端環(huán)境中不釋放，直至在最接近結(jié)腸部位釋放藥物?？紤]到結(jié)腸獨特的釋藥環(huán)境（pH、轉(zhuǎn)運時間、壓力或微生物），各種方法和技術(shù)用于結(jié)腸定位給藥制劑的研究。其中包括采用pH敏感或緩慢溶蝕型聚合物包衣制劑，溶脹型或滲透泵型延遲釋放制劑、使用能夠被結(jié)腸內(nèi)菌群降解的藥物載體。

       3 脈沖釋藥

       脈沖式釋藥總的來說是指定時間突然釋放總載藥量的一部分，隨后間隔一段時間不釋放藥物或釋放很少的藥物（停滯期），釋藥與不釋藥過程交替進行的一種給藥模式。口服脈沖式釋藥制劑為口服給藥后按一定模式暴釋給藥的制劑。

       在調(diào)節(jié)釋放制劑領(lǐng)域，這類非單一釋藥和多種載藥量制劑釋藥規(guī)律已經(jīng)得到認(rèn)可且被證明可能帶來特定的臨床益處：

       ① 優(yōu)化時辰治療；

       ② 模擬內(nèi)分泌生理模型；

       ③ 為產(chǎn)生耐受性的藥物提供最 佳治療方案，恒定的藥物濃度會導(dǎo)致受體下調(diào)。

       4 雙相釋藥

       非單一緩釋制劑中，雙相釋藥模式最常應(yīng)用于避免維持恒定的血藥濃度。這種設(shè)計的常規(guī)依據(jù)包括：

       ① 通過在緩釋制劑中增加速釋部分使得制劑迅速起效；

       ② 對于時辰治療藥物，緩釋制劑中結(jié)合延遲釋藥部分，優(yōu)化給藥時間表；

       ③ 產(chǎn)生血藥濃度波動，避免或減弱由于藥物持續(xù)暴露于受體部位而產(chǎn)生的明顯的耐受性；

       ④ 克服與非線性藥物動力學(xué)首過效應(yīng)、特異藥動學(xué)或藥效學(xué)有關(guān)的問題，這些問題能夠?qū)е律锢枚冉档突蚋淖兯幬锱c代謝物的比率。

       例如，目前市場上出現(xiàn)的雙相釋藥制劑有維拉帕米、地爾硫?、硝苯地平以及利地靈等。

       PART. 03

       總結(jié)

       利用調(diào)節(jié)釋放技術(shù)是實現(xiàn)預(yù)期的臨床成效的最關(guān)鍵因素，包括確定臨床依據(jù)和了解藥物特性。一個商業(yè)上切實可行的調(diào)節(jié)釋放制劑，其成功設(shè)計取決于候選藥物的理化性質(zhì)、生物制藥學(xué)性質(zhì)、藥代動力學(xué)性質(zhì)以及生物學(xué)性質(zhì)，而不依賴特殊的釋藥技術(shù)。但是沒有萬 能的釋藥技術(shù)，對于具有適合制備調(diào)節(jié)釋放制劑性質(zhì)的化合物，不同的釋藥技術(shù)通常都可以采用。因此，依據(jù)技術(shù)條件、實際條件、開發(fā)性和商業(yè)價值，選擇釋藥技術(shù)更為重要。

       參考文獻

       [1] Qiu, Y(2007). Design and Evaluation of Oral Modified-Release Dosage Forms Based on Drug Property and Delivery Technology.

       [2] Eichel, H.J, Massmann, B.D & Cobb, Jr., J.E. Delayed, sustained-released diltiazem pharmaceutical preparation. US Patent 5 529 790.

       [3] 固體口服制劑的研發(fā)-藥學(xué)理論與實踐