近些年，隨著國家政策的一系列調(diào)整，創(chuàng)新藥的開發(fā)得到了前所未有的提速，每年IND新增品種數(shù)量更是成倍申報。新藥開發(fā)的面紗，逐漸被行業(yè)摘去，但透露出來的往往集中于藥學(xué)，即CMC部分，而臨床前&臨床相關(guān)工作的組織和背后邏輯，依然相對神秘。在此，筆者根據(jù)即往經(jīng)驗及對相關(guān)法規(guī)&指導(dǎo)原則的理解，與大家共同分享，創(chuàng)新藥首次申請臨床，申辦方需要提供的臨床專業(yè)內(nèi)容。
01
CTD資料需要哪些內(nèi)容？
CTD格式文件模塊共5個，分別為模塊1~行政管理信息、模塊2~通用技術(shù)文檔總結(jié)、模塊3~質(zhì)量研究信息、模塊4~非臨床試驗報告、模塊5~臨床研究報告；其中，對于新藥的首次臨床申請，與臨床內(nèi)容最為直接相關(guān)的部分為模塊2的2.5臨床綜述、2.7臨床總結(jié)，以及模塊5的臨床研究報告。
對于CTD通用技術(shù)文檔的組織，在臨床綜述、臨床總結(jié)、臨床報告的基礎(chǔ)上，內(nèi)容可具體到臨床試驗計劃中的開發(fā)計劃（可包括I~III期）、開發(fā)路徑、開發(fā)時間；臨床研究方案中的劑量選擇依據(jù)（包括起始劑量、最大耐受劑量、分組、劑量遞增）、盲法（包括揭盲、評價指標(biāo)、受試者選擇）、安全/耐受性評價、數(shù)據(jù)分析、不良事件、倫理，等；以及非常重要的研究者手冊。同時，還要對同類藥物臨床研究結(jié)果（包括I期/II期/III期）、臨床安全性進(jìn)行重點信息匯總。
圖1.1
ICH-CTD通用技術(shù)文檔的組織圖示
02
M4E指導(dǎo)原則關(guān)于新藥臨床I期的要求
模塊2中的臨床綜述和臨床總結(jié)，是申報資料臨床內(nèi)容的位置，其涵蓋的內(nèi)容不只是針對新藥的臨床I期，所以首次臨床申請可根據(jù)M4E中的內(nèi)容進(jìn)行客觀描述，即有余地有選擇的撰寫。
臨床綜述，應(yīng)：
1）描述和解釋藥物臨床開發(fā)的總體思路，包括關(guān)鍵臨床研究設(shè)計決策；
2）評價研究設(shè)計與實施的質(zhì)量，包括執(zhí)行藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）情況的聲明；
3）簡述臨床發(fā)現(xiàn)，包括重要的局限性（例如缺少與特別相關(guān)的陽性對照藥的比較，或者缺少某些患者人群、相關(guān)終點或聯(lián)合治療的信息）；
4）依據(jù)相關(guān)臨床研究的結(jié)論提供獲益與風(fēng)險評估，包括解釋有效性和安全性結(jié)果如何支持?jǐn)M定劑量和目標(biāo)適應(yīng)癥，以及評價如何利用說明書和其他方法優(yōu)化獲益和管理風(fēng)險；
5）提出開發(fā)中遇到的特殊有效性或安全性問題，并說明這些問題是如何評價和解決的；
6）探討未解決的問題，說明其不影響批準(zhǔn)的理由，并提供解決這些問題的計劃；
7）解釋說明書中重要或不常見部分的依據(jù)。
臨床總結(jié)，是CTD中對所有臨床信息的詳實總結(jié)。這包括ICH E3臨床研究報告中提供的信息；從任何薈萃分析或其他交叉研究分析獲得的信息，其完整的報告已經(jīng)包含在模塊5中；以及在其他國家或地區(qū)的上市后數(shù)據(jù)。本文件在進(jìn)行研究結(jié)果間的比較和分析時，應(yīng)重點關(guān)注實際觀察到的數(shù)據(jù)。相比之下，CTD臨床綜述文件應(yīng)提供臨床研究項目及其結(jié)果的關(guān)鍵分析，包括對臨床發(fā)現(xiàn)的討論和解讀，以及試驗藥物的臨床定位。
圖2.1
ICH-CTD模塊2關(guān)于臨床的資料內(nèi)容
模塊5中的臨床研究報告和相關(guān)信息的組織，是推薦的一個特定構(gòu)架用于組織臨床研究報告和相關(guān)信息，可以簡化申報資料的準(zhǔn)備和審評，并保證資料的完整性；報告的布局應(yīng)由研究主要目的決定；每項研究報告應(yīng)僅在一個章節(jié)中描述；如果某項研究有多個研究目的，應(yīng)在多個章節(jié)中交叉參考這項研究；當(dāng)沒有適于某個章節(jié)或分章節(jié)的研究報告或信息時，應(yīng)提供“不適用”或“未進(jìn)行研究”等解釋。
圖2.2
ICH-CTD模塊5關(guān)于臨床的資料內(nèi)容
03
國內(nèi)法規(guī)&指南相關(guān)重要文件
對于I期臨床試驗，CDE曾相繼發(fā)布《藥物I期臨床試驗管理指導(dǎo)原則（試行）》、《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指導(dǎo)（草案）》、《抗腫瘤新藥首次人體臨床試驗申請臨床相關(guān)資料準(zhǔn)備建議》，等；這里著重介紹下后二者。
? 《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指導(dǎo)》
2016年9月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指導(dǎo)（草案）》，其涵蓋了IND提交所需的所有具體信息，信息量很大，而與臨床相關(guān)的內(nèi)容，主要有“介紹性說明和總體研究計劃、研究者手冊、方案、研究藥物既往在人體使用的經(jīng)驗、臨床試驗暫停要求、倫理要求、IND安全性報告、IND年度報告、撤回終止暫?；蛘咧貑ND”；同時，附件信息還有“藥品注冊臨床試驗申報資料信息表”、“研究者聲明表”。
該技術(shù)指導(dǎo)最大的背景為“保護(hù)研究受試者的權(quán)利和安全，從而保證臨床試驗的質(zhì)量以科學(xué)、充分地評價藥物的有效性和安全性”。
圖3.1
《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指導(dǎo)（草案）》
相關(guān)臨床內(nèi)容
? 《抗腫瘤新藥首次人體臨床試驗申請臨床相關(guān)資料準(zhǔn)備建議》
2018年2月，CDE為積極貫徹落實中辦、國辦聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》特組織撰寫發(fā)布《抗腫瘤新藥首次人體臨床試驗申請臨床相關(guān)資料準(zhǔn)備建議》。PS：在當(dāng)時創(chuàng)新藥臨床試驗申請中大約占40%。
該《建議》的總體要求為：在以方案為核心的臨床審評中，建議同時提供《總體研發(fā)計劃》對臨床研發(fā)策略進(jìn)行概要性總結(jié)，并有《臨床綜述資料》、《風(fēng)險控制計劃》、《研究者手冊》、《知情同意書》和倫理委員會相關(guān)材料等對試驗方案予以支持。
圖3.2
《抗腫瘤新藥首次人體臨床試驗申請臨床相關(guān)資料準(zhǔn)備建議》
臨床相關(guān)內(nèi)容
04
小結(jié)
綜上，即為創(chuàng)新藥首次臨床申請所需要資料的大致方向。首先，要說明，上述條目存在一定的審查時效性，但內(nèi)容和本質(zhì)實際上是不變的。其次，首次臨床資料的大量內(nèi)容都是建立在非臨床試驗結(jié)果之上，故為了更好的開展臨床工作，對非臨床的內(nèi)容和數(shù)據(jù)也要有較好的認(rèn)識基礎(chǔ)。最后，本文介紹的內(nèi)容整體來說，還是以初步入門了解為主，真正想了解臨床資料內(nèi)容，除實打?qū)嵉貐⑴c臨床相關(guān)工作內(nèi)容外，還需要對方案、過程、數(shù)據(jù)，進(jìn)行匯總、聯(lián)系、貫穿，由此才能推出一個藥的有效性和安全性。
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