“單劑次HPV**接種方案可以有效預(yù)防由HPV持續(xù)感染引起的宮頸癌，且與兩劑或三劑方案的效果相當(dāng)”

       這是SAGE（WHO下屬免疫策略咨詢專家組）近日召開(kāi)會(huì)議，得出的結(jié)論。結(jié)論一經(jīng)提出即引起社會(huì)群眾廣泛關(guān)注，相關(guān)企業(yè)股票價(jià)格迅速下滑，這是否意味著當(dāng)下HPV“三針接種”的政策將被取代呢？

       什么是HPV**？

       HPV（HumanPapillomaVirus）即人乳頭狀瘤病毒，可以引起宮頸癌、外陰癌等多種疾病。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一百余種HPV病毒，并按照影響的組織范圍以及危害程度分為四類。

       表1：HPV病毒的分類

       其中，宮頸癌是女性生殖道最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，也是全球女性第三大常見(jiàn)的惡性腫瘤。據(jù)《中國(guó)衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒2021》數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)宮頸癌患病率仍處于40/10萬(wàn)附近，每年因HPV感染導(dǎo)致的宮頸癌新發(fā)人數(shù)更是超過(guò)了11萬(wàn)人，是世界上第二大宮頸癌高發(fā)國(guó)家。研究證實(shí)，HPV16、18型是宮頸癌發(fā)生的主要致病因素，因此HPV**與宮頸癌篩查是宮頸癌的有效的早期預(yù)防手段。

       目前國(guó)內(nèi)已有萬(wàn)泰生物、沃森生物與葛蘭素史克上市了二價(jià)HPV**，而四價(jià)與九價(jià)**僅有默沙東的產(chǎn)品上市。

       表2：HPV**

       “一針接種”何時(shí)能落地？

       “一針接種”：回報(bào)率更高的選擇

       2020年WHO發(fā)布的《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》中明確提出2030年前實(shí)現(xiàn)15歲以下女孩的HPV**接種率達(dá)到90%以上，而國(guó)內(nèi)對(duì)HPV**的接種需求也日益增長(zhǎng)。所以面對(duì)日益加大的**接種需求，SAGE的結(jié)論對(duì)于減輕目前**普遍接種的壓力，提高全民接種率是一個(gè)好消息。同時(shí)對(duì)于一些**生產(chǎn)廠商而言，“一針接種”的接種程序價(jià)格本身比較低，如果能去偏遠(yuǎn)地區(qū)推廣覆蓋，對(duì)產(chǎn)品滲透率和市場(chǎng)占有率更為有利，或許是差異化競(jìng)爭(zhēng)的一大機(jī)遇。

       “一針接種”有前提

       SAGE此次建議9歲-14歲女性(最優(yōu)先人群)接種1劑次或2劑次；15歲-20歲女性接種1劑次或2劑次；21歲以上女性接種2劑次(間隔6個(gè)月)。其中，對(duì)于免疫力低下的個(gè)體，包括艾滋病病毒攜帶者，如果可行，應(yīng)接受三劑，如果不可行，至少兩劑。

       有效性證據(jù)缺乏說(shuō)服力

       “一針”建議是基于2022年4月NEJM發(fā)布的一項(xiàng)針對(duì)肯尼亞年輕女性單針HPV**接種的保護(hù)力的研究而提出的，研究指出，在18個(gè)月的觀察期內(nèi)，“單針接種”對(duì)于預(yù)防HPV持續(xù)感染非常有效。但是此研究所涉及的研究者年齡并非為宮頸癌高發(fā)年齡，對(duì)于免疫系統(tǒng)正常的婦女而言，從感染到發(fā)展為宮頸癌，需要15-20年時(shí)間，實(shí)驗(yàn)所觀察的18個(gè)月不足以論斷單針**與多次接種對(duì)于宮頸癌的預(yù)防效果一致，所以此項(xiàng)建議在國(guó)內(nèi)落地之前需要進(jìn)一步通過(guò)國(guó)內(nèi)臨床實(shí)驗(yàn)論斷單次接種的有效性。

       藥監(jiān)部門(mén)接納可能性低

       WHO在葛蘭素史克和默沙東上市兩款HPV**后，曾建議以持續(xù)感染數(shù)據(jù)來(lái)替代宮頸癌的癌前病變Ⅱ級(jí)（CINⅡ）作為臨床終點(diǎn)。建議的目的在于可以減少HPV**臨床試驗(yàn)的時(shí)間。但是我國(guó)藥監(jiān)部門(mén)出于安全性和保護(hù)力的考慮，堅(jiān)持以CINⅡ?yàn)榕R床終點(diǎn)（2價(jià)HPV），從而可以切實(shí)保證**的保護(hù)效果。所以出于對(duì)**保護(hù)力的考慮，NMPA可能并不會(huì)采納此次“一針接種”的建議。

       企業(yè)動(dòng)力不足

       對(duì)于HPV**研發(fā)與生產(chǎn)廠商而言，“一針接種”會(huì)使其市場(chǎng)總量的預(yù)估和峰值銷(xiāo)售額預(yù)估低于原先的“三針接種”。并且按照國(guó)內(nèi)的審批流程，企業(yè)必須先做出成年組的臨床保護(hù)性數(shù)據(jù)（以CINⅡ?yàn)榕R床終點(diǎn)），然后才有可能通過(guò)改變接種方式來(lái)獲得審批，但是與此同時(shí)，由于提交了新的接種程序，在審查時(shí)候會(huì)有更多方面的數(shù)據(jù)需要審批，導(dǎo)致整體審批時(shí)間會(huì)更加漫長(zhǎng)，企業(yè)會(huì)為此付出更高的時(shí)間和成本。“一針接種”對(duì)于相關(guān)研發(fā)生產(chǎn)廠商而言是非常不劃算的，自然這些企業(yè)主動(dòng)推動(dòng)“一針接種”的動(dòng)力不足。

       因此雖然“一針接種”對(duì)我國(guó)實(shí)現(xiàn)消除宮頸癌2030年的目標(biāo)具有重要意義，但是站在各方角度，“一針接種”都仍存在一定困難，預(yù)計(jì)短期難以推行。

       HPV**市場(chǎng)將如何變化？

       **缺口巨大，接種需求難以滿足

       根據(jù)WHO規(guī)劃，2030年全球90%15歲以下的女性均需接種。而據(jù)2020年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，9-14周歲的女性超過(guò)3億人，而當(dāng)下接種率不足10%，所以全球仍至少存在52億劑的**缺口。根據(jù)預(yù)測(cè)，全球HPV**市場(chǎng)規(guī)模仍有較大的上升空間，預(yù)計(jì)2025年，HPV**市場(chǎng)將超過(guò)100億美元，而這一數(shù)字在2030年將達(dá)到約160億美元。

       我國(guó)人口基數(shù)龐大，9-45周歲適齡女性數(shù)量超過(guò)3億人，而2020年我國(guó)HPV**供應(yīng)量?jī)H約1500萬(wàn)劑，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足以完成90%接種率的目標(biāo)。并且國(guó)家衛(wèi)建委已經(jīng)表示，我國(guó)將推動(dòng)試點(diǎn)先行，鼓勵(lì)有條件的地區(qū)積極采用多種籌資模式，逐步開(kāi)展HPV**免費(fèi)接種，當(dāng)下廣東、江蘇、山東、內(nèi)蒙古等多地均已開(kāi)展適齡女性免費(fèi)接種計(jì)劃，這對(duì)于HPV**的供應(yīng)量以及成本控制均提出了更高的要求。

       當(dāng)前我國(guó)接種**的主力群體為9-45周歲的適齡女性，2020年我國(guó)當(dāng)年HPV**接種人數(shù)已經(jīng)達(dá)到了530萬(wàn)人，2017至2020年間的接種人數(shù)年復(fù)合增長(zhǎng)率也達(dá)到了121.8%，累計(jì)接種率達(dá)到了3.61%。隨著在研本土**的逐步上市，接種需求將會(huì)得到更大的釋放，根據(jù)預(yù)測(cè)，在2030年當(dāng)年接種人數(shù)將會(huì)接近2000萬(wàn)人。

       我國(guó)男性群體目前對(duì)于HPV**的接種意愿并不強(qiáng)，但是隨著推廣宣傳以及政策引導(dǎo)，加上**產(chǎn)能上升帶來(lái)的接種需求解放，男性**接種市場(chǎng)的潛力并不亞于女性市場(chǎng)。根據(jù)2020年數(shù)據(jù)，我國(guó)9-45周歲適齡男性人數(shù)達(dá)到了3.44億人，完全接種狀態(tài)下將產(chǎn)生9.8億劑的**需求，并且男性易感的HPV病毒需要更高價(jià)的**來(lái)保護(hù)，所以市場(chǎng)規(guī)模預(yù)期將會(huì)更加可觀。根據(jù)預(yù)測(cè)，在男性HOV**上市后，在6年內(nèi)，累計(jì)接種率將會(huì)達(dá)到約8.5%，第六年接種人數(shù)也會(huì)達(dá)到700萬(wàn)人的規(guī)模。

       國(guó)產(chǎn)HPV正在崛起，市場(chǎng)格局或?qū)⒅匦孪磁?/p>

       目前國(guó)內(nèi)已上市**中默沙東獨(dú)占4價(jià)與9價(jià)，而在國(guó)內(nèi)與國(guó)際市場(chǎng)中，默沙東占據(jù)了絕大部分市場(chǎng)份額，據(jù)統(tǒng)計(jì)2020年，默沙東占據(jù)了93.3%的全球市場(chǎng)與91%的中國(guó)市場(chǎng)。但是我國(guó)目前推廣的接種政策更青睞價(jià)格低廉且預(yù)防宮頸癌依然有效的二價(jià)**，萬(wàn)泰生物與沃森生物的二價(jià)國(guó)產(chǎn)**的批簽發(fā)量在迅速增長(zhǎng)。國(guó)內(nèi)有十余種HPV**正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其中不乏國(guó)藥中生十一價(jià)、神州細(xì)胞十四價(jià)以及成大生物十五價(jià)等HPV**類型。

       截至2021年12月底，我國(guó)在研HPV**產(chǎn)品有18個(gè)，進(jìn)入三期階段的8個(gè)**產(chǎn)品有望在5年內(nèi)逐步上市，同時(shí)在研國(guó)產(chǎn)九價(jià)**競(jìng)爭(zhēng)激烈，9款此類**已有三款在2020年開(kāi)展三期臨床試驗(yàn)。隨著國(guó)產(chǎn)多價(jià)**的上市，我國(guó)HPV**市場(chǎng)也將會(huì)被改寫(xiě)，低價(jià)且種類繁多的國(guó)產(chǎn)**將逐步取代進(jìn)口品種，并且拉低**市場(chǎng)價(jià)格，緩解接種壓力。值得注意的是，HOV**在研管線中僅有5個(gè)產(chǎn)品覆蓋了男性群體，其中康樂(lè)衛(wèi)士的九價(jià)苗是唯一覆蓋男性群體的國(guó)產(chǎn)高價(jià)HPV**，這意味著男性HPV**市場(chǎng)仍未充分打開(kāi)，或許對(duì)于一些**研發(fā)廠家而言是一個(gè)差異化競(jìng)爭(zhēng)的機(jī)會(huì)。

       世界上第一款上市的HPV**是默沙東的四價(jià)**，于2006年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，經(jīng)過(guò)十余年的發(fā)展，HPV**逐漸產(chǎn)生了九價(jià)至十四價(jià)的產(chǎn)品，預(yù)防的病毒類型越來(lái)越多。而未來(lái)HPV**的發(fā)展方向不僅僅是“多價(jià)”這一個(gè)方向，其接種人群也會(huì)不斷擴(kuò)大，從現(xiàn)在的女性群體逐漸覆蓋男性群體，同時(shí)**作用機(jī)制也會(huì)發(fā)生變化，DNA**以及基于L2蛋白的廣譜**也逐漸成為了目前研究的一大熱點(diǎn)方向。