5月2日，君實生物宣布，美國FDA寄發(fā)了一封關(guān)于PD-1特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱╱順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療的生物制品許可申請（BLA）的完整回復(fù)信。

       回復(fù)信要求進行一項質(zhì)控流程變更。君實計劃與FDA直接會面，并預(yù)計于2022年仲夏之前重新提交該BLA。回信中提到，待完成的現(xiàn)場核查因新型冠狀病毒肺炎疫情相關(guān)的旅行限制而受阻。具體現(xiàn)場核查時間將另行通知。

       君實2021年財報顯示，特瑞普利單抗只賣出了4.12億元，同比下降將近60%，是已披露的國產(chǎn)PD-1中業(yè)績最差的。在國內(nèi)銷售不景氣的情況下，不知道君實這款PD-1在未來可否實現(xiàn)逆襲。

       01

       美國上市，能否拯救特瑞普利單抗銷售危機？

       資料顯示，特瑞普利單抗是全球首 個獲批鼻咽癌治療的抗PD-1單抗。截至目前，美國FDA沒有批準過任何腫瘤免疫療法作為鼻咽癌的治療選擇。在FDA對免疫療法審批加緊的當前，君實生物的特瑞普利單抗在美上市被寄予厚望。

       2021年3月，君實生物正式向FDA滾動提交了特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的BLA并獲得FDA滾動審評，特瑞普利單抗成為首 個向FDA提交BLA的國產(chǎn)抗PD-1單抗。

       2021年10月底，F(xiàn)DA已受理特瑞普利單抗兩項鼻咽癌適應(yīng)癥的生物制品許可申請（BLA）并授予優(yōu)先審評。根據(jù)受理信，F(xiàn)DA就該BLA授予優(yōu)先審評的認定且表示不計劃召開咨詢委員會會議審評該BLA。

       值得關(guān)注的是，就在前不久（2022年4月13日），君實生物宣布，特瑞普利單抗用于治療小細胞肺癌（SCLC）獲得美國FDA授予的孤兒藥資格認定。這是特瑞普利單抗獲得的第五項孤兒藥資格認定，此前特瑞普利單抗治療黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤及食管癌已分別獲得FDA孤兒藥資格認定。

       截至目前，特瑞普利單抗已獲得FDA授予的2項突破性療法認定、1項快速通道認定、1項優(yōu)先審評認定。

       特瑞普利單抗在此前已經(jīng)獲批的適應(yīng)癥包括2L黑色素瘤，3L鼻咽癌和2L尿路上皮癌，均已納入醫(yī)保，1L鼻咽癌于2021年11月獲批（尚未參加醫(yī)保談判）。

       此外，特瑞普利單抗的食管鱗癌和EGFR陰性非小細胞肺癌一線療法已報產(chǎn)，一線肝細胞癌，一線小細胞肺癌，肝細胞癌根治術(shù)后輔助治療處于臨床III期，同時公司在肺癌、肝癌、胃癌及食管癌等瘤種積極布局了圍手術(shù)期的輔助/新輔助治療。

       此前，結(jié)合特瑞普利單抗的研發(fā)審批進展，一些券商對其未來的銷售額進行了分析：

       由于聯(lián)合化療的鼻咽癌一線治療于2021年11月獲批，假設(shè)于2022年開始貢獻營收。此外，根據(jù)各條管線臨床進度，假設(shè)國內(nèi)食管鱗癌的一線治療于2022年獲批；非小細胞肺癌一線治療于2023年獲批；小細胞肺癌一線治療、三陰乳腺癌于2024年獲批；肝細胞癌一線治療、腎細胞癌一線治療于2025年獲批。

       假設(shè)特瑞普利單抗在美國2022年4月獲批一線聯(lián)合順鉑以及二線單藥治療鼻咽癌。參考K藥在美國的年費用為1.75萬美元，折合人民幣11.38萬元；預(yù)計特瑞普利單抗在美國銷售存在一定的折價，假設(shè)年費用為6.83萬元。根據(jù)癌種分別考慮發(fā)病率、死亡率以及滲透率，假設(shè)各癌種下應(yīng)用特瑞普利單抗治療的人數(shù)。此外，公司與coherus合作獲得1.5億美元首付款等。

       根據(jù)2021年特瑞普利單抗醫(yī)保價格，假設(shè)2021年年度治療費用4.89萬元/人；根據(jù)新醫(yī)保目錄中特瑞普利單抗出現(xiàn)降價，假設(shè)2022年之后年治療費用為3.32萬元/人。

       國金證券預(yù)計，2022~2023年特瑞普利單抗（不含Coherus首付款與里程碑款的）銷售收入分別為 11、19億元。

       如今特瑞普利單抗赴美上市延期，又要多等幾個月，影響或多或少還是存在的。

       而對于去年國內(nèi)銷售慘淡，君實生物在年報里也表示，是跟公司團隊頻繁更迭、國內(nèi)PD-1競爭白熱化、自家PD-1僅有小適應(yīng)癥納入醫(yī)保目錄未能實現(xiàn)“以價換量”等有一定關(guān)系。不知道在經(jīng)過一系列調(diào)整之后，君實是否能恢復(fù)到最好的狀態(tài)。

       另外，君實生物2022年一季度財報顯示，特瑞普利單抗在實行2021版國家醫(yī)保目錄新價格后，實現(xiàn)銷售收入人民幣1.1億元，同比、環(huán)比均顯著增長，國內(nèi)市場的銷售活動已經(jīng)走出低谷逐步回歸正常。不過，眼下國內(nèi)PD-1的市場競爭早已步入白熱化階段。

       02

       避開內(nèi)卷，國產(chǎn)PD-1出海競速

       2020年全球PD-1/PD-L1單抗市場規(guī)模為306億美元，2020-2025年間CAGR達 17%；2020年中國PD-1/PD-L1單抗市場規(guī)模為20億元，預(yù)計2025年這一數(shù)字可達75億美元，2020-2025年間CAGR達30.5%。

       盡管中國的PD-1研究晚于全球，但目前登記在冊的關(guān)于PD-1的臨床試驗記錄多達60條，有12款處于批準上市+上市申請階段。

       如此多的臨床試驗印證了PD-1在腫瘤應(yīng)用領(lǐng)域的廣闊前景，隨著國產(chǎn)PD-1陸續(xù)獲批上市，中國的PD-1競爭格局愈發(fā)激烈。

       2022年3月，復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗獲批上市，至此國內(nèi)已獲批的PD-(L)1單抗一共有13款，其中國產(chǎn)PD-1單抗一共有7款。

       2018年K藥和O藥進入中國市場，加之國產(chǎn)PD-1獲批，中國的PD-1/L1單抗的銷售規(guī)模增速迅猛，且參與廠商越來越多。僅考慮PD-1的銷售收入，2020年中國6家獲批的PD-1藥品銷售額達107.87億元，同比增長350%。

       國產(chǎn)PD-1單抗納入醫(yī)保，價格優(yōu)勢明顯，壓縮進口PD-1單抗在中國的市場份額。盡管中國PD -1/PD-L1市場增速超全球，處于發(fā)展的黃金階段，但內(nèi)卷激烈，出海也自然成為了各家藥企搶占更多市場的戰(zhàn)略選擇。

       然而，出海是一條前途未卜的道路。2022年3月24日，美國FDA未能批準信達生物信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀非小細胞肺癌患者一線治療的上市申請。FDA對此給出的回復(fù)是與此前2月份召開的腫瘤藥物專家委員會（簡稱ODAC）會議的結(jié)果一致。

       該會議中，有ODAC專家認為，信迪利單抗得Orient-11試驗僅在中國進行，而不是全球多中心臨床，不符合ICH E17指導(dǎo)原則的描述，鑒于單一國家性質(zhì)，結(jié)果不適用于美國患者。

       3月下旬的回復(fù)函中，也包括一項額外臨床研究的建議，F(xiàn)DA建議信迪利單抗聯(lián)合化療與一線轉(zhuǎn)移性NSCLC的標準療法進行以總生存期為終點、多區(qū)域的非劣效性臨床試驗。

       中國PD-1藥企們出海的決心從來不缺。除了上述PD-1外，康方生物的派安普利單抗、百濟神州的替雷利珠單抗也向美國FDA提交新藥上市申請（BLA）申請。

       2021年5月，康方生物派安普利單抗向美國FDA提交BLA申請，申請適應(yīng)癥為：三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌。派安普利三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌已經(jīng)獲得了FDA授予突破性療法認定和快速審批通道資格。

       派安普利單抗是中國首 個在FDA的RTOR（實時腫瘤審評）項目下進行BLA的PD-1藥物。據(jù)悉，加入RTOR計劃的藥物，相較過去快速審評通道、突破性療法或者孤兒藥等方式，批準所需時間將大大縮短，是FDA藥物審評最快的通道。

       2021年9月，美國FDA受理了替雷利珠單抗的BLA，用于治療既往經(jīng)系統(tǒng)治療后不可切除、復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者。PDUFA目標日期為2022年7月12日。

       2022年4月28日，百濟神州宣布，替雷利珠單抗聯(lián)合化療用于治療一線晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的全球3期臨床試驗RATIONALE 306達到總生存期的主要終點。

       新藥研發(fā)普遍面臨高風險、高投入、周期長的三大挑戰(zhàn)，全球戰(zhàn)略必然是高瞻遠矚，但這也意味著風險也越大，不到最后時刻，誰也說不好結(jié)果。

       03

       小結(jié)

       目前，整體來看，國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品獲批適應(yīng)癥數(shù)量總體少于進口PD-1/PD-L1產(chǎn)品。海外PD-1/L1產(chǎn)品獲批適應(yīng)癥種類較多，涉及到22種癌癥類型，國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品僅涉及8種癌癥類型。

       國產(chǎn)PD-1單抗多選擇從小適應(yīng)癥入手，例如霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、黑色素瘤；再往大適應(yīng)癥延伸，例如非小細胞肺癌適應(yīng)癥。國產(chǎn)PD-1單抗還有更多適應(yīng)癥有待“解鎖”。

       國內(nèi)競爭者越來越多，醫(yī)保談判下，價格戰(zhàn)早已打響，適應(yīng)癥搶占加速，開展組合療法，出海開辟新的市場等逐漸成為了PD-1企業(yè)們不約而同的選擇，國內(nèi)&國外市場上，誰能更勝一籌，未來才能見分曉。

       不知，君實、信達、百濟神州、康方生物等哪家PD-1單抗能夠率先在海外上市。當前不難看到的是，新冠疫情對新藥上市獲批/研發(fā)進展等影響也較大。

       作為廣譜抗癌藥，屬于PD-1的神話還在繼續(xù)，K藥一直在積極向成為新一代“藥王”沖刺，不知國產(chǎn)PD-1何時能到達自己的頂峰。