不同于其它競爭激烈的創(chuàng)新藥賽道，隨著疫情常態(tài)化發(fā)展，新冠口服藥再一次站在了風口。

       拿下新冠口服藥，華潤雙鶴、新華制藥漲停

       傳聞是真的。

       5月8日晚間，華潤雙鶴發(fā)布公告稱，日前，公司與真實生物在北京簽署了《戰(zhàn)略合作協(xié)議》及《阿茲夫定片委托加工生產框架協(xié)議》，雙方將在產品研發(fā)、生產、經銷以及與經銷直接相關的多個方面、領域拓展合作。

       此消息坐實了此前業(yè)績的傳聞，早在4月份，市場就有傳聞稱，“河南真實生物的新冠口服藥阿茲夫定即將揭盲，華潤雙鶴將與河南真實生物簽署代理生產、銷售協(xié)議”。與真實生物的合作一直傳聞不斷，也推動了華潤雙鶴股價的大幅上漲。就在華潤雙鶴官宣與真實生物合作后，股價隨即漲停。

       5月10日，華潤醫(yī)藥也發(fā)布公告稱，華潤雙鶴與真實生物簽訂10年的戰(zhàn)略合作協(xié)議，在產品研發(fā)、生產、經銷以及與經銷直接相關的多個方面、領域拓展合作；雙方已訂立委托加工框架協(xié)議，真實生物擁有阿茲夫定片的所有權，申請并取得該藥的藥品注冊證書，為上市許可持有人，擁有生產（自行生產或委托生產）、放行、銷售的權利。

       值得關注的是，就在4月26日晚間，新華制藥發(fā)布公告稱，公司與真實生物簽署《戰(zhàn)略合作協(xié)議》，真實生物同意新華制藥為其擁有的阿茲夫定等產品在中國及經雙方同意的其他國家的產品生產商和經銷商。

       自官宣與真實生物戰(zhàn)略合作，拿下阿茲夫定生產經銷權后，新華制藥錄得連續(xù)多日一字漲停。

       5月10日，華潤雙鶴、新華制藥再次一字漲停。截至收盤時，華潤雙鶴報收于33.18元，總市值346.15億；新華制藥報收于20.11元/股，總市值134.66億。

       真實生物的新冠口服藥未批先火，除了研發(fā)或合作生產方面的合作，部分原料藥/中間體上市公司也因此獲益，股價大漲，例如拓新藥業(yè)。

       5月10日拓新藥業(yè)在投資者互動平臺表示，阿茲夫定原料藥項目建設中，獲得了各級政府及相關主管部門給予了高度重視，給予了重要指導和大力支持；新產線目前已經開始運作，正在逐步開展生產，公司將積極把握市場機遇。據了解，新鄉(xiāng)制藥現(xiàn)有阿茲夫定原料藥的產能、產量及銷量均較?。煌匦滤帢I(yè)的阿茲夫定原料藥最近一年一期實現(xiàn)的營業(yè)收入占公司營業(yè)收入的比例均在5%以下，收入及占比較低。

       相關資料顯示，阿茲夫定原本是治療艾滋病的藥物。2020年新冠疫情暴發(fā)后，真實生物開展了阿茲夫定治療新冠肺炎的研究，當年2月，阿茲夫定關于新冠感染的全球多中心臨床試驗正式啟動。

       2021年7月，阿茲夫定獲得國家藥監(jiān)局的附條件上市批準，用于與核苷逆轉錄酶抑制劑及非核苷逆轉錄酶抑制劑聯(lián)用，治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者。目前還在開發(fā)乙肝和腫瘤適應癥。

       一項隨機單臂臨床試驗表明，口服阿茲夫定（5mg）可通過其集中在胸腺中的抗SARS-CoV-2 活性來治愈COVID-19患者。目前，真實生物正在中國、巴西、俄羅斯開展多項阿茲夫定治療新冠的III期臨床試驗，去年12月已完成一項III期試驗，等待揭盲，另外一項III期試驗預計今年6月完成。

       據太平洋醫(yī)藥3月24日真實生物專家電話會議上的信息，阿茲夫定每天5毫克使用量，一個療程35毫克，以目前艾滋病用藥定價，治療新冠單療程對應價格為900多元。據真實生物測算，原料藥到噸級可以降低至40萬一公斤，如對比原料藥同比例價格下降，單療程為240元。

       若上市，阿茲夫定這一價格明顯要低于輝瑞的Paxlovid。今年3月，Paxlovid在我國被臨時性納入醫(yī)保，采購價格為每療程2300元。

       市場規(guī)模或達數百億美元！默沙東、輝瑞領跑

       新冠肺炎疫情爆發(fā)于2020年初，至今已有兩年多的時間，疫情依然沒有完全消失，COVID-19

       病原體新型冠狀病毒SAR-COV-2不斷進化和變異，Alpha、Beta、Gamma、Delta等變異株在傳染性和致病性方面都有明顯增強，全球的發(fā)病率居高不下。

       2021年11月24日，南非首次向WHO報告了Omicron變異株感染病例。之后，Omicron原始毒株（21K，BA.1）在2個月內逐漸取代Delta成為全球主要流行株，引起全球關注。確診的Omicron變異株感染病例大多為無癥狀或輕型病例。

       據東北證券表示，目前，新冠肺炎治療藥物以小分子口服藥物和中和抗體為主。中和抗體主要靶向S蛋白發(fā)揮功能，而Omicron毒株產生的突變主要位于S蛋白，因此會對中和抗體的治療產生顯著逃逸。

       值得關注的是，禮來、再生元、葛蘭素史克等多家藥企的中和抗體產品都因對突變株無效而被停用或限制地區(qū)使用。

       新冠口服抗病毒 藥則一般針對病毒酶結構（RdRp、3CLpro、PLpro等）發(fā)揮功能，該位置產生突變的概率較低，因此新冠口服藥受新冠病毒突變影響較小。多款新冠口服藥均在體外表現(xiàn)出對Omicron毒株的抑制活性。

       截至目前，全球有四款抗新冠口服藥獲批上市/緊急使用授權，分別是輝瑞的Paxlovid、默沙東的Molnupiravir、君實生物/蘇州旺山旺水的VV116以及開拓藥業(yè)的普克魯胺。多款藥物處于臨床前和臨床研究階段。

       圖注：東北證券2022-03-29研報

       在全球范圍內，默沙東的Molnupiravir、輝瑞的Paxlovid領跑新冠口服藥第一梯隊。

       2021年11月4日，默沙東的Molnupiravir在英國獲批上市用于治療輕至中度COVID-19成人患者，成為全球最早獲批的新冠口服藥物。不過，臨床試驗結果顯示，Molnupiravir治療重度新冠感染患者效果不佳。

       該藥正在繼續(xù)開展針對輕中度新冠感染患者和暴露后預防的兩項臨床試驗研究。在英國獲批后，默沙東當季度的銷售額達到9.52億美元。

       默沙東、輝瑞的這兩款新冠口服藥都于2021年12月獲得美國FDA緊急使用授權。

       其中，輝瑞的Paxlovid是國內目前唯一獲批的新冠特 效藥，III期臨床試驗結果顯著。目前該藥正在進行針對新冠輕中癥患者（低風險人群）和暴露后預防的兩項III期臨床試驗，預計今年上半年完成。

       2022年Q1財報顯示，默沙東molnupiravi實現(xiàn)收入32億美元，超過了公司全年預期收入的一半。2022年，默沙東預期molnupiravir年銷售額為50億-55億美元；輝瑞這Paxlovid實現(xiàn)收入14.7億美元，低于市場預期的24.20億美元。輝瑞對該藥設定的2022年全年銷售目標是，實現(xiàn)收入220億美元。

       另外，日內瓦藥品專利池(MPP)組織宣布，中國有資格生產Molnupiravir原料藥或制劑的企業(yè)共有5家，分別是復星 醫(yī)藥、朗華制藥、龍澤制藥、博瑞醫(yī)藥、迪賽諾醫(yī)藥；有資格生產Paxlovid成分之一奈瑪特韋原料藥或制劑的企業(yè)共有5家，分別是上海迪賽諾、華海藥業(yè)、普洛藥業(yè)、復星醫(yī)藥、九洲藥業(yè)。通用技術中國醫(yī)藥將負責輝瑞公司Paxlovid在中國大陸市場的商業(yè)運營。

       根據華盛頓大學健康指標和評估研究所（IHME）3月末的一份預測，預計未來3個月內全球新冠感染患者人數增長速度將再次加快，全球新增新冠確診患者數量將超1億人，新冠口服藥市場規(guī)模將達數百億美元。

       三款國產新冠口服藥競速，花落誰家？

       2022年3月15日，新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）公布，其中，病原學特點部分指出Omicron為目前疫情的主要流行株，首次將輝瑞新冠口服藥Paxlovid和騰盛博藥的單克隆抗體納入抗病毒治療方法，新冠口服藥物首次受到了我國診療方案認可。

       不過，不少券商表示，國外新冠口服藥產品價格較高，且數量有限，我國亟需自主新冠口服藥產品。

       當前，真實生物的阿茲夫定、君實生物的VV116、開拓藥業(yè)的普克魯胺為國產新冠口服藥里研發(fā)進展最快的。首 款國產新冠口服藥將花落誰家，值得關注。

       如今，阿茲夫定被多家藥企盯上，華潤雙鶴、新華制藥搶著成為其生產經銷商，也讓外界極其看好阿茲夫定。

       但在國際上，君實生物的VV116已獲烏茲別克斯坦緊急使用授權，開拓藥業(yè)的普克魯胺已獲巴拉圭緊急使用授權。

       君實生物的VV116 是一款新型口服核苷類抗新冠病毒 藥物，由中國科學院、旺山旺水和君實生物共同研發(fā)。它是一種RdRp抑制劑，結構與瑞德西韋類似，但在瑞德西韋的基礎上改善了口服生物利用度，可以口服給藥。

       4月28日，君實生物公告稱，公司控股子公司君拓生物與旺山旺水合作開發(fā)的口服核苷類抗SARS-CoV2藥物VV116正處于國際多中心的III期臨床研究階段，多項針對輕中度和中重度COVID-19患者的注冊臨床研究正在進行中。

       普克魯胺原本是開拓藥業(yè)自主研發(fā)的治療前列腺癌和乳腺癌的小分子靶向藥物。新冠肺炎爆發(fā)后，普克魯胺開啟了在新冠病毒感染途徑進行抑制的路徑探索。

       4月6日，開拓藥業(yè)公布了（Proxalutamide，GT0918）第三期臨床試驗 (n=730)的陽性數據。在一項亞組分析 (n=693)中，公司表示普克魯胺可顯著降低住院/死亡率，治療超過7天的患者的保護率達到100% (p<0.02)。

       另一邊，傍上“新冠口服藥”的企業(yè)股價都在騰飛。5月9日晚間，山河藥輔在電話交流會中透露，在新冠口服藥相關項目方面，公司目前正在合作的有開拓藥業(yè)的普克魯胺和君實生物在研口服藥，還有3-5家尚未進入臨床后期階段的也在與其合作。5月10日，山河藥輔開盤漲停。

       國內新冠口服藥研發(fā)企業(yè)中，除了君實生物、開拓藥業(yè)、真實生物之外，還有歌禮制藥、先聲藥業(yè)、廣生堂、云頂新耀、科興制藥等也在積極推進產品進入臨床試驗。其中，歌禮制藥、先聲藥業(yè)預計今年申請新冠口服藥產品臨床試驗。

       目前全球新冠感染患者增速加劇，國內疫情也反反復復，新冠口服藥若獲批上市，將會迎來巨大市場。