自2021年第三季度以來，由美國股債市場帶來的“長期回調(diào)”壓力傳遞到我國市場，讓國際和國內(nèi)資本對我國生物醫(yī)藥行業(yè)的投資趨于謹(jǐn)慎，使得不少醫(yī)藥企業(yè)面臨融資的困境。2022年初，在全球由新冠病毒omicron變異株帶來的新冠病毒肺炎疫情（COVID-19）反復(fù)以及俄烏沖突帶來的雙重經(jīng)濟(jì)沖擊下，再次讓本已困窘的國內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)雪上加霜。

       在“資本寒冬”的巨大壓力下，不少國內(nèi)外醫(yī)藥巨頭紛紛在管線布局上調(diào)頭或暫停部分臨床試驗，這其中，就包括了曾經(jīng)陷入爭議的阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊GV-971（商品名：九期一®）。據(jù)綠谷（上海）醫(yī)藥科技有限公司官網(wǎng)發(fā)布的公告（下稱 “公告”）顯示，受脫落率增高、資金等因素影響，目前在研的九期一®國際多中心三期臨床試驗將提前終止[1]。

       突然而來的暫停，讓外界對這一藥物的前景充滿疑慮，也讓先前與之相關(guān)的正反面輿論再起波瀾。本文嘗試從公告中提及的兩個角度（即醫(yī)藥行業(yè)融資和臨床試驗本身），分析其暫停背后的真實原因，并在此基礎(chǔ)上討論國內(nèi)藥企在這一背景下的國際化道路走向。

       壯志未酬，九期一®國際臨床暫停背后資金困境原因何在？

       醫(yī)藥行業(yè)融資困難，保守的產(chǎn)品管線調(diào)整已趨常態(tài)

       前文已經(jīng)提到，在國際資本周期循環(huán)和疫情的影響下，如今許多醫(yī)藥企業(yè)的融資環(huán)境相對于2021年初已經(jīng)明顯惡化。據(jù)知名財經(jīng)網(wǎng)站FINANCIAL TIMES一項報道中的數(shù)據(jù)顯示，過去兩年中，生物科技公司通過首次公開募股（IPO）籌集了創(chuàng)紀(jì)錄的327億美元，但最近在美股上市的生物技術(shù)和制藥股票中有83%的交易價格低于其 IPO價格[2]。

       而在生物醫(yī)藥板塊之外，美聯(lián)儲在12年的寬松環(huán)境后突然收緊政策，并不斷強(qiáng)化其鷹派態(tài)度，使得全球資本市場對風(fēng)險較高的投資項目更為謹(jǐn)慎。在可預(yù)見的美聯(lián)儲的持續(xù)壓力下，這一趨勢短期內(nèi)不會得到緩解[3]。

       在這樣的氛圍下，投資者對高估值的生物醫(yī)藥行業(yè)及相關(guān)項目的投資預(yù)期更為悲觀。這種普遍的避險情緒，讓很多國內(nèi)外的生物醫(yī)藥公司面臨融資困難的問題；在這一基礎(chǔ)上，又由于中國國內(nèi)疫情的反復(fù)，國家不得不采取一些必要的疫情防控措施，不少國內(nèi)藥企在融資方面遇到了更多的困難。

       一些數(shù)據(jù)也進(jìn)一步印證了這一態(tài)勢。根據(jù)中商產(chǎn)業(yè)研究院發(fā)布的《中國生物醫(yī)藥行業(yè)市場前景及投資機(jī)會研究報告》顯示，進(jìn)入2022年，生物醫(yī)藥領(lǐng)域的投融資明顯放緩，2022年2月國內(nèi)生物醫(yī)藥領(lǐng)域累計產(chǎn)生34起融資項目，融資總額約為5.7億美元，與前一個月相比融資總額下降約71％[4]。

       所以，“公告”里所提及的資金緊張問題，也正是今年上半年全球醫(yī)藥行業(yè)融資環(huán)境惡劣的一個縮影。

       疫情反復(fù)下，銷售困境波及九期一®國際臨床

       2022年初，隨著新冠病毒omicron變異株在國內(nèi)流行開來，各大城市陸續(xù)實施了管控措施，對各個行業(yè)的銷售情況都帶來了程度不一的沖擊，而醫(yī)藥行業(yè)又是這其中受影響最大的行業(yè)之一。

       由于疫情給公衛(wèi)系統(tǒng)帶來的巨大壓力，全球范圍內(nèi)的藥物消費都出現(xiàn)了前所未有的下降。歐洲疾病預(yù)防和控制中心 (ECDC) 報告指出，由于疫情影響，2019年至2020年間，大多數(shù)歐盟/歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)的抗生素總消費量下降了15%以上；在美國，全國性研究報告稱，在COVID-19大流行期間門診患者的抗生素處方大幅下降；這些調(diào)查結(jié)果一致提到，在COVID-19 大流行期間全身性抗生素使用的顯著減少可能歸因于感染控制措施和患者入院頻次減少[5]。

       在我國，由于大流行初期的管控措施，醫(yī)療服務(wù)也出現(xiàn)了大幅的下降。據(jù)國家衛(wèi)健委統(tǒng)計，受 COVID-19大流行影響，2020 年中國醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)療服務(wù)總量急劇下降，與 2019 年相比，就診人數(shù)下降 11.2%，住院人數(shù)下降 13.5%[6]。中國藥學(xué)會的報告也指出，2020年，我國醫(yī)院用藥（以每日規(guī)定劑量表示）一季度下降18.2%，二季度較2019年同期下降11.5%；抗生素方面，2020年上半年抗感染藥物使用比例較2019年同期下降1.3個百分點（由6.5%降至5.2%）[7]。

       2019年末獲批、2020年1月上市的九期一®就剛好趕上了2020年初藥物消費的困難期，這也客觀上給九期一®國內(nèi)銷售帶來了不小的阻力。

       從2022年初至今，由于新冠病毒omicron株的隱匿性和傳染性都顯著強(qiáng)于新冠病毒的原始毒株和其他變異株，為了有效遏制疫情對我國的危害，出現(xiàn)疫情的各大城市在國家相關(guān)規(guī)定下采取了相比之前更為嚴(yán)格的措施，但這也將預(yù)示著各種藥物的銷售和在院消費變得更為困難。

       從公開可獲得的信息得知，在其他藥物管線面臨疫情期間銷售困境的壓力下，甘露特鈉膠囊于年前被納入醫(yī)保后尚未在各地深入落實進(jìn)院銷售，就碰上了全國各地相繼而來的疫情管控措施，其對現(xiàn)有業(yè)務(wù)沖擊可想而知，難以同時支撐國際臨床項目逐步擴(kuò)大的資金需求[1]。

       多次疫情沖擊致脫落率增加，提前暫停臨床已成為一些企業(yè)的現(xiàn)實選擇

       “公告”中提出，九期一®國際三期臨床在2020年全球新冠疫情爆發(fā)伊始啟動，推進(jìn)中面臨病人篩選和入組的困難。而實際上，這也在新冠疫情以來長期困擾著某些治療領(lǐng)域臨床試驗。

       一項來自CLINICAL TRAILS ARENA的分析文章指出，在全球的大流行中，由于醫(yī)院等臨床試驗場所感染 Covid-19 的風(fēng)險，試驗注冊人數(shù)下降，研究人員轉(zhuǎn)向 Covid-19 研究或被迫休假。以至于在2020-2021年期間有339項試驗因疫情而暫停（COVID-19管控為首要原因），這占在此期間結(jié)束的所有試驗的2.2%；這其中，神經(jīng)認(rèn)知障礙試驗因疫情提前結(jié)束的發(fā)生率要高得多，占所有認(rèn)知相關(guān)試驗的4.5%[8]。

       同時，除影響入組外，由于阿爾茨海默病的病程較長，需要長期隨訪且大多數(shù)環(huán)節(jié)需要到院實施以保證臨床數(shù)據(jù)的可靠性和科學(xué)性，COVID-19疫情則很大程度上阻礙了這些試驗條件。神經(jīng)病學(xué)專家Jeffrey Cummings在一篇評論性文章中指出：許多與COVID相關(guān)的問題影響了試驗場所，包括臨時或永 久關(guān)閉試驗場所、招募延遲、參與者不愿到現(xiàn)場進(jìn)行臨床評估和實驗室測試、患者和護(hù)理相關(guān)人員決定停止參與試驗、難以向未訪問站點的參與者提供藥物、難以提供足夠的防控條件以及制定遠(yuǎn)程隨訪程序的困難等[9]，都導(dǎo)致了臨床試驗的推遲或暫停。

       正如“公告”中所說，在疫情之初啟動的甘露特鈉國際三期臨床，在全球疫情期間遭遇了不同區(qū)域、不同時間的反復(fù)爆發(fā)，造成更多已入組受試者不能定期參與線下訪視，進(jìn)而使得臨床脫落率不斷提升，這些因素給持續(xù)實施大規(guī)模臨床試驗的可靠性和科學(xué)性帶來了巨大的困難，也會增加大量的額外預(yù)算[1]。

       由于疫情反復(fù)發(fā)生，一些入組的患者反而會因為臨床試驗的存在而耽誤治療。有關(guān)于此，國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）制定的臨床試驗管理規(guī)范(GCP)指出：如果一個試驗因為任何理由過早地停止或暫停，研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)迅速通知試驗對象，應(yīng)當(dāng)保證對象的合適治療和隨訪[10]。

       所以，在疫情常態(tài)化的背景下，暫停或終止臨床試驗，既可能是不少企業(yè)出于財務(wù)壓力的無奈之舉，也有著對于確保患者治療和研究質(zhì)量的相關(guān)考量。

       道阻且長，中國創(chuàng)新藥“出海”仍需勉勵

       如果說銷量象征著一款藥物的短期生命，那么臨床試驗和相關(guān)研究則決定了該藥物的長期生命周期。對于一款創(chuàng)新藥來說，高質(zhì)量的臨床試驗，比如“出海”所必須的國際多中心臨床試驗意義重大。恒瑞醫(yī)藥全球研發(fā)總裁張連山在談及創(chuàng)新藥“出海”的意義時強(qiáng)調(diào)：“隨著創(chuàng)新愈發(fā)前沿、更多企業(yè)追求First-in-class全球首創(chuàng)，新藥研發(fā)的風(fēng)險也會越來越大，此時，海外市場的開發(fā)就變得特別重要。海外市場能給予企業(yè)較大的研發(fā)回報，從而支持新的研發(fā)，這于企業(yè)的長遠(yuǎn)發(fā)展非常必要。”[11]

       然而，除了百濟(jì)神州澤布替尼以及傳奇生物靶向BCMA的CAR-T療法西達(dá)基奧侖順利“出海”之外，國產(chǎn)創(chuàng)新藥在走向國際化之路上已經(jīng)多次折戟。近日，和黃醫(yī)藥索凡替尼以及君實生物特瑞普利單抗聯(lián)合療法的臨床試驗方案被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）否決，再度讓國內(nèi)輿論對創(chuàng)新藥“出海”產(chǎn)生疑慮。

       事實上，“出海”屢次遇冷的原因并非是FDA對來自中國的臨床試驗有“差別對待“，如果試驗設(shè)計合理、藥物價值足夠，那么獲得FDA批準(zhǔn)展開試驗并非是遙不可及的事，例如前文所提及的九期一®在臨床方案設(shè)計上就得到了FDA的認(rèn)可。一些分析指出，F(xiàn)DA近期冷落中國藥物“出海”的決定一方面正如FDA回復(fù)信中提及的“實驗數(shù)據(jù)過于單調(diào)（主要的臨床試驗在中國完成）”，另外一方面則是由于疫情復(fù)發(fā)導(dǎo)致FDA無法到中國檢查申請方的生產(chǎn)基地[12]。

       從中國創(chuàng)新藥“出海“成功的經(jīng)驗來看，如果臨床試驗設(shè)計合理、藥物的臨床價值足夠，那么FDA也不會對藥物“闖關(guān)”投反對票[13]。作為為數(shù)不多的在中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）獲批的“frist in class”新藥，甘露特鈉迅速啟動了國際多中心三期臨床并獲得FDA批準(zhǔn)實施，可見在NMPA認(rèn)可其臨床價值的基礎(chǔ)上，F(xiàn)DA一定意義上也認(rèn)可其臨床方案的可行性和藥物的潛在市場價值。

       “公告”中提出，在上市后，九期一®逐漸被醫(yī)生認(rèn)可臨床價值，并相繼被納入相關(guān)疾病的臨床指南和專家共識；綠谷也表示會致力于繼續(xù)完成涉及長期療效和安全（CTR20210187，樣本量800例）、長期安全性（CTR20210760，樣本量2500例）的上市后研究，且不會放棄其布局國際化市場的遠(yuǎn)期目標(biāo)[1]。

       雖然，在目前的環(huán)境下，可能會有越來越多的像九期一®這樣的“frist in class”創(chuàng)新藥在出海時被暫時阻擋國際化的腳步。但是相信在未來，隨著政府防控措施和行業(yè)補(bǔ)助方案的最終落地，疫情得到有效控制，醫(yī)藥行業(yè)得以在融資和經(jīng)營的環(huán)境上走出困境；而后來者在這些“折戟”的案例上吸取教訓(xùn)，做足各方面的準(zhǔn)備，國產(chǎn)創(chuàng)新藥最終將在“出海”的道路上大放異彩。