近日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見稿）》（以下簡稱“意見稿”），向社會(huì)公開征求意見。這是現(xiàn)行《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》自2002年發(fā)布以來，時(shí)隔20年以來進(jìn)行的重大系統(tǒng)性修訂。

       此次意見稿共十章181條，相比現(xiàn)行《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》80條，全文條目增加了101條，是對(duì)最新修訂《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國**管理法》的系統(tǒng)落實(shí)，同時(shí)也是對(duì)近20年來藥品的研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用以及監(jiān)督管理的系統(tǒng)總結(jié)。

       下面且隨筆者一起去梳理看看，該意見稿新增了哪些內(nèi)容？哪些又是重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容！

       1

       首 個(gè)批準(zhǔn)上市兒藥

       最長給予12個(gè)月市場獨(dú)占期

       第二十八條【兒童用藥】國家鼓勵(lì)兒童用藥品的研制和創(chuàng)新，支持藥品上市許可持有人開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、新劑型、新規(guī)格，對(duì)兒童用藥品予以優(yōu)先審評(píng)審批。在藥物研制和注冊申報(bào)期間，加強(qiáng)與申辦者溝通交流，促進(jìn)兒童用藥品加快上市，滿足兒童患者臨床用藥需求。

       對(duì)首 個(gè)批準(zhǔn)上市的兒童專用新品種、劑型和規(guī)格，以及增加兒童適應(yīng)癥或者用法用量的，給予最長不超過12個(gè)月的市場獨(dú)占期，期間內(nèi)不再批準(zhǔn)相同品種上市。

       鼓勵(lì)申請(qǐng)人在提交藥品上市許可申請(qǐng)時(shí)提交兒童劑型、規(guī)格和用法用量等的研發(fā)計(jì)劃。

       【解讀】近年來，如何鼓勵(lì)兒童用藥的研制一直都是政策傾斜的重點(diǎn)。此次意見稿也將兒童藥研發(fā)實(shí)踐中的多種措施固化在條例里，充分體現(xiàn)了對(duì)兒童群體的關(guān)懷和研發(fā)企業(yè)的激勵(lì)。

       2

       鼓勵(lì)罕見病藥品研發(fā)

       最長給予7年的市場獨(dú)占期

       第二十九條【罕見病】國家鼓勵(lì)罕見病藥品的研制和創(chuàng)新，支持藥品上市許可持有人開展罕見病藥品研制，鼓勵(lì)開展已上市藥品針對(duì)罕見病的新適應(yīng)癥開發(fā)，對(duì)臨床急需的罕見病藥品予以優(yōu)先審評(píng)審批。在藥物研制和注冊申報(bào)期間，加強(qiáng)與申辦者溝通交流，促進(jìn)罕見病用藥加快上市，滿足罕見病患者臨床用藥需求。

       對(duì)批準(zhǔn)上市的罕見病新藥，在藥品上市許可持有人承諾保障藥品供應(yīng)情況下，給予最長不超過7年的市場獨(dú)占期，期間不再批準(zhǔn)相同品種上市。藥品上市許可持有人不履行供應(yīng)保障承諾的，終止市場獨(dú)占期。

       【解讀】市場獨(dú)占期是歐美常見的一種鼓勵(lì)罕見病藥品開發(fā)的手段，例如美國罕見病藥物的獨(dú)占期為7年，歐洲的獨(dú)占期為10年。本次意見稿借鑒綜合了國際上主流的做法，即維持了原研藥企的積極性與利潤，也保護(hù)了患者有藥可吃的權(quán)利。不僅促進(jìn)了原研藥企創(chuàng)新，還對(duì)罕見病的臨床獲批也起到保障作用，能讓國外罕見病藥物更快進(jìn)入中國市場，惠及國內(nèi)患者。

       3

       鼓勵(lì)中藥的傳承與創(chuàng)新

       第三十條【中藥定義及管理制度】《藥品管理法》所稱中藥，是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑，包括中藥材、中藥飲片、中藥配方顆粒和中成藥等。

       國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門構(gòu)建符合中藥特點(diǎn)的全生命周期管理制度，促進(jìn)中藥高質(zhì)量發(fā)展。

       第三十一條【中藥審評(píng)總要求】國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門面向國家重大戰(zhàn)略需求和人民生命健康需求，遵循中藥研制規(guī)律，科學(xué)合理設(shè)置中藥審評(píng)技術(shù)要求，建立中醫(yī)藥理論、中藥人用經(jīng)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)結(jié)合的審評(píng)證據(jù)體系。

       第三十二條【藥材資源保護(hù)與利用】中藥資源來源于動(dòng)物、植物、礦物，原則上不包括來源于基因修飾動(dòng)植物的物質(zhì)以及經(jīng)化學(xué)等修飾的物質(zhì)。

       國家鼓勵(lì)使用道地藥材，嚴(yán)格限定野生動(dòng)物入藥。涉及瀕危野生動(dòng)植物的，應(yīng)當(dāng)符合國家有關(guān)規(guī)定。研制、生產(chǎn)中藥應(yīng)當(dāng)進(jìn)行資源評(píng)估，保障中藥材來源、質(zhì)量的穩(wěn)定，避免對(duì)環(huán)境產(chǎn)生不利影響，確保資源的可持續(xù)利用。

       第三十三條【實(shí)施審批管理的中藥材】國家鼓勵(lì)培育中藥材，增加新的藥用資源。

       新發(fā)現(xiàn)的具有藥用價(jià)值且來源于動(dòng)物、植物或者礦物的物質(zhì)，以及來源于從境外引種的藥用植物的物質(zhì)作為中藥材使用的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，并將其收載入實(shí)施審批管理的中藥材品種目錄。

       【解讀】本次征求意見稿對(duì)藥品創(chuàng)新給予高度肯定，特別是中藥的傳承與創(chuàng)新。近年來，國家大力鼓勵(lì)中藥創(chuàng)新，針對(duì)中藥研發(fā)還出臺(tái)了多項(xiàng)政策扶持。2020年9月，國家藥監(jiān)局正式印發(fā)《關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》，根據(jù)中藥注冊產(chǎn)品特性、創(chuàng)新程度和研制實(shí)踐情況，改革中藥注冊分類，不再僅以物質(zhì)基礎(chǔ)作為劃分注冊類別的依據(jù)，開辟具有中醫(yī)藥特色的注冊申報(bào)路徑。

       在這一政策下，中藥審評(píng)審批制度迎來完善。對(duì)臨床定位清晰且具有明顯臨床價(jià)值，用于重大疾病、罕見病防治、臨床急需而市場短缺或?qū)儆趦和盟幍闹兴幮滤幧暾?qǐng)實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批。

       第六十六條【中藥飲片生產(chǎn)管理】中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立中藥飲片質(zhì)量管理、風(fēng)險(xiǎn)防控和追溯體系，對(duì)中藥飲片炮制、銷售等活動(dòng)實(shí)行全過程管理。

       中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)不得委托生產(chǎn)，不得外購中藥飲片分包裝或者改換包裝后銷售。

       【解讀】這是首次從法規(guī)層面對(duì)此作出規(guī)定，意味著中藥飲片委托生產(chǎn)的探索將結(jié)束，也終結(jié)了此前藥品管理法的不明確規(guī)定。

       4

       首 個(gè)挑戰(zhàn)專利成功并首 個(gè)獲批上市的

       化學(xué)仿制藥給予市場獨(dú)占期

       第三十九條【促進(jìn)仿制藥發(fā)展】國家鼓勵(lì)仿制藥發(fā)展，對(duì)首 個(gè)挑戰(zhàn)專利成功并首 個(gè)獲批上市的化學(xué)仿制藥，給予市場獨(dú)占期。國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門在該藥品獲批之日起12個(gè)月內(nèi)不再批準(zhǔn)同品種仿制藥上市，共同挑戰(zhàn)專利成功的除外。市場獨(dú)占期限不超過被挑戰(zhàn)藥品的原專利權(quán)期限。

       【解讀】意見稿對(duì)于仿制藥發(fā)展也帶來“紅利”。對(duì)首 個(gè)挑戰(zhàn)專利成功并首 個(gè)獲批上市的化學(xué)仿制藥，給予市場獨(dú)占期。并在該藥品獲批之日起12個(gè)月內(nèi)不再批準(zhǔn)同品種仿制藥上市，共同挑戰(zhàn)專利成功的除外。

       5

       境內(nèi)外MAH情形細(xì)化

       第二十二條【申請(qǐng)人要求】藥品上市許可申請(qǐng)人與藥物臨床試驗(yàn)申辦者不同的，由藥品上市許可申請(qǐng)人承擔(dān)上市許可申請(qǐng)的相關(guān)義務(wù)和責(zé)任。藥品注冊申請(qǐng)階段，申請(qǐng)人與藥品試制場地應(yīng)當(dāng)同屬境內(nèi)或者同屬境外。

       第六十九條【分段生產(chǎn)管理】對(duì)于生產(chǎn)工藝、設(shè)施設(shè)備有特殊要求的創(chuàng)新藥，或者臨床急需等藥品，經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，可以分段生產(chǎn)。藥品生產(chǎn)過程涉及多個(gè)生產(chǎn)地址的，上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立覆蓋藥品生產(chǎn)全過程和全部生產(chǎn)地址的統(tǒng)一的質(zhì)量保證體系，確保藥品生產(chǎn)過程持續(xù)符合法定要求。

       【解讀】不論是境外引進(jìn)新藥，還是境內(nèi)新藥出海，都有可能出現(xiàn)上市許可持有人一方和受托生產(chǎn)企業(yè)一方不同在境內(nèi)或不同在境外的情形。目前，我們國家沒有放開分段生產(chǎn)，更沒有放開MAH委托生產(chǎn)的分段生產(chǎn)，如不允許生物制品原液、制劑分段委托生產(chǎn)。

       此次意見稿對(duì)目前實(shí)際遇到的問題進(jìn)行了優(yōu)化與意見采納，如分段生產(chǎn)、多地生產(chǎn)。對(duì)于生產(chǎn)工藝、設(shè)施設(shè)備有特殊要求的創(chuàng)新藥，或者臨床急需等藥品，經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，可以分段生產(chǎn)。藥品生產(chǎn)過程涉及多個(gè)生產(chǎn)地址的，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立覆蓋藥品生產(chǎn)全過程和全部生產(chǎn)地址的統(tǒng)一的質(zhì)量保證體系，確保藥品生產(chǎn)過程持續(xù)符合法定要求。

       6

       科學(xué)開放的態(tài)度接受境外數(shù)據(jù)

       減少重復(fù)開發(fā)，提高研發(fā)效率

       第二十三條【境外數(shù)據(jù)接受】申請(qǐng)人在境外取得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，符合國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定要求的，可用于藥品上市許可申請(qǐng)。境外企業(yè)在境內(nèi)進(jìn)行的國際多中心藥物臨床試驗(yàn)，符合相關(guān)要求的，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可用于藥品上市許可申請(qǐng)。

       【解讀】國內(nèi)外臨床數(shù)據(jù)只要真實(shí)、科學(xué)均可接受，這是一大進(jìn)步，節(jié)省資源，可加快藥品審批和上市。

       7

       GMP檢查

       第六十條【注冊前規(guī)模批藥品上市銷售】質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝與注冊證書一致的商業(yè)規(guī)模批次藥品，其生產(chǎn)過程符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的，在取得藥品注冊證書后，符合產(chǎn)品放行要求的，可以上市銷售；藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)其加強(qiáng)生產(chǎn)銷售管理和風(fēng)險(xiǎn)管理。

       【解讀】本條款應(yīng)該是實(shí)施條例最大亮點(diǎn)。其一，是由之前核查動(dòng)態(tài)批可以上市銷售，由此又?jǐn)U大到上市前的驗(yàn)證批次，企業(yè)拿到批件，通過許可和GMP符合性檢查，也是可以評(píng)估驗(yàn)證批上市；二是在獲生產(chǎn)許可后，可以提前進(jìn)行生產(chǎn)商業(yè)批產(chǎn)品投產(chǎn)，等獲得批件、GMP通過后，這些提前生產(chǎn)的產(chǎn)品也是可以上市，為此大大縮短企業(yè)新產(chǎn)品的上市銷售時(shí)間。

       8

       確了同情用藥的立法

       提高特殊情況下的藥物可及性

       第一百條【同情用藥】對(duì)正在開展臨床試驗(yàn)的用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物，醫(yī)師基于對(duì)患者病情的醫(yī)學(xué)分析認(rèn)為獲益可能大于風(fēng)險(xiǎn)而患者無法參加藥物臨床試驗(yàn)的，可以向患者提出同情使用試驗(yàn)藥物的建議。

       同情使用試驗(yàn)藥物應(yīng)當(dāng)遵循患者自愿要求、符合醫(yī)學(xué)倫理和知情同意的原則，經(jīng)倫理委員會(huì)審查同意后，可在開展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)由具備試驗(yàn)藥物使用經(jīng)驗(yàn)或者培訓(xùn)經(jīng)歷的醫(yī)師用于與受試者病情相同的患者。

       【解讀】相比于新《藥品管理法》對(duì)“同情用藥”的規(guī)定，意見稿增加了“患者自愿要求”原則。由此，該原則要求“醫(yī)師基于對(duì)患者病情的醫(yī)學(xué)分析認(rèn)為獲益可能大于風(fēng)險(xiǎn)且患者無法參加藥物臨床試驗(yàn)”、“提出建議（患者自行決斷）”。同時(shí)，對(duì)于醫(yī)師的要求也進(jìn)一步提高，要求醫(yī)師具備試驗(yàn)藥物使用經(jīng)驗(yàn)或者培訓(xùn)經(jīng)歷，進(jìn)一步在同情用藥中減少不必要的風(fēng)險(xiǎn)。

       小結(jié)

       總體而言，《藥品管理法修訂草案》進(jìn)一步對(duì)藥品研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和以及監(jiān)督等制定了更加詳細(xì)的規(guī)定以及提出具體要求，為醫(yī)藥創(chuàng)新，無論是首仿創(chuàng)新產(chǎn)品還是罕見病創(chuàng)新藥給予的市場獨(dú)占期，都大大的給予了醫(yī)藥創(chuàng)新鼓勵(lì)，且加強(qiáng)了知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)。