近日，安進(jìn)小分子PRMT5抑制劑AMG 193在國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE受理。而此前圣和藥業(yè)的SH3765、石藥集團(tuán)的SYHX2001、先聲藥業(yè)的SCR-6920三款PRMT5抑制劑已先后在國(guó)內(nèi)獲批臨床。
PRMT5抑制劑是繼PARP抑制劑之后，又一熱門“合成致死”新藥研發(fā)領(lǐng)域，但尚未有藥物獲批上市。PRMT5，即蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5,是一種甲基轉(zhuǎn)移酶，通過對(duì)下游靶基因的特定染色質(zhì)區(qū)域進(jìn)行甲基化修飾, 調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄并影響下游一系列生物學(xué)過程，如RNA代謝、核糖體生物合成、細(xì)胞周期調(diào)控。PRMT5被認(rèn)為是一種潛在的致癌基因，在膀胱癌、三陰性乳腺癌以及淋巴瘤和髓系血液癌癥等多種癌癥中過度表達(dá)，并與多數(shù)癌癥進(jìn)展和預(yù)后差相關(guān)。
2016年《Science》發(fā)表的兩篇首次報(bào)道抑制PRMT5在MTAP缺失腫瘤中的“合成致死”效應(yīng)。MTAP，即甲基硫代腺苷磷酸化酶，是甲硫氨酸和嘌呤合成補(bǔ)救途徑中的一個(gè)關(guān)鍵基因，催化MTA（甲硫腺苷）生成甲硫氨酸，對(duì)維持正常細(xì)胞功能至關(guān)重要。MTAP基因的缺失造成細(xì)胞內(nèi)積累MTA,而MTA會(huì)和PRMT5的底物S-腺苷-L-蛋氨酸（SAM）競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致PRMT5活性下降。MTAP常與體內(nèi)常見的抑癌基因CDKN2A發(fā)生共缺失現(xiàn)象，這種共缺失現(xiàn)象在腫瘤中的比例可達(dá)9%~15%。PRMT5抑制劑有望成為專攻MTAP缺失癌細(xì)胞的新一代靶向藥物。
PRMT5抑制劑不僅可以單藥治療多種實(shí)體瘤，還可與多種分子靶向藥及免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，以協(xié)同增效。2020年Sanford Burnham Prebys醫(yī)學(xué)研究所等機(jī)構(gòu)發(fā)表在Science Translational Medicine雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，一些在正常情況下不響應(yīng)PD-1療法的小鼠，在接受PRMT5抑制劑治療后，存活時(shí)間更長(zhǎng)，腫瘤變小。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合PRMT5抑制劑可以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的能力。
目前，全球已出現(xiàn)多款在研PRMT5抑制劑（詳見下表），最快的處于2期臨床，這些藥物適應(yīng)癥覆蓋實(shí)體瘤、淋巴瘤和血液瘤。我國(guó)圣和藥業(yè)、先聲藥業(yè)、石藥集團(tuán)等企業(yè)也積極布局該領(lǐng)域。
? GSK3326595是第一代PRMT5抑制劑，進(jìn)展最快，但可能由于對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞沒有體現(xiàn)選擇性，該類產(chǎn)品在臨床研究中不同程度的出現(xiàn)了3級(jí)或4級(jí)不良事件。2022年，葛蘭素史克在公布2021年業(yè)績(jī)時(shí)，透露與Epizyme的合作終止，歸還GSK3326595和PRMT1抑制劑GSK3368715兩款藥物的全球權(quán)益。
? SH3765是圣和藥業(yè)自主研發(fā)、具有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的PRMT5小分子抑制劑。體外酶活性抑制試驗(yàn)、細(xì)胞活力抑制試驗(yàn)以及基于人淋巴瘤細(xì)胞、人乳腺癌細(xì)胞、人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的小鼠體內(nèi)異種移植瘤動(dòng)物模型的藥效評(píng)價(jià)試驗(yàn)初步驗(yàn)證該藥的抗腫瘤活性。
? SCR-6920由先聲自主研發(fā)，對(duì)PRMT5活性抑制有高度選擇性和效力，在體外展現(xiàn)出對(duì)多種血液瘤和實(shí)體瘤細(xì)胞的增殖抑制活性，且單藥能顯著抑制多個(gè)小鼠CDX模型中的腫瘤生長(zhǎng)。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，SCR-6920傾向于分布在腫瘤內(nèi)，腫瘤內(nèi)藥物濃度與血漿藥物濃度比值是其他在研PRMT5抑制劑的10倍左右，這意味著SCR-6920在獲得更好抑瘤效果的同時(shí)，具有更低的血漿暴露量，可以最大 程 度降低靶點(diǎn)相關(guān)的血液**。
? TNG-908由Tango Therapeutics開發(fā)，2022年1月在美國(guó)獲批IND。臨床前研究顯示，TNG-908 對(duì) MTAP 缺失的腫瘤具有很強(qiáng)的選擇性，在體外和體內(nèi)具有強(qiáng)大的抗腫瘤作用。
? SYHX2001是一款高選擇性PRMT5抑制劑，可單藥或聯(lián)合其他藥物用于治療多種腫瘤。臨床前研究顯示，SYHX2001對(duì)急性髓性白血病、胰 腺癌、黑色素瘤和腺樣囊性癌均有顯著藥效，同時(shí)具有良好的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。
? MRTX1719是PRMT5/MTA復(fù)合物的一種強(qiáng)效的選擇性抑制劑，體外試驗(yàn)和動(dòng)物模型試驗(yàn)均證實(shí)該藥對(duì)PRMT5有高度選擇性，對(duì)MTAP缺失細(xì)胞有選擇性抑制作用。
不過，PRMT5抑制劑的研發(fā)面臨著一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)——靶點(diǎn)相關(guān)的**造成的劑量爬升限制，這導(dǎo)致PRMT5抑制劑在實(shí)體瘤中不能最大 程 度地發(fā)揮靶點(diǎn)抑制活性。如何最大限度地降低血液**，同時(shí)提升抑制腫瘤的活性是開發(fā)下一代PRMT5抑制劑的重大挑戰(zhàn)和機(jī)遇。
總結(jié)
合成致死是指兩個(gè)非致死性基因同時(shí)失活從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡的現(xiàn)象，是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的熱門方向。PARP抑制劑作為最早出線的合成致死藥物，目前已取得巨大成功，獲批數(shù)量高達(dá)6款，2021年市場(chǎng)規(guī)模突破30億美元。此外，近年來還涌現(xiàn)出了多個(gè)靶點(diǎn)，如TP53、MYC、RAS、ATR、ATM、Wee1、Aurora A、PRMT5等，期待未來可以有更多新靶點(diǎn)合成致死藥物成為抗癌利器。
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