信達(dá)生物制藥集團（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷售腫瘤、代謝疾病、自身免疫等重大疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物的生物制藥公司，今日宣布胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）/胰高血糖素受體（glucagon receptor, GCGR）雙激動劑mazdutide（研發(fā)代號：IBI362）在中國肥胖或超重患者中的多次給藥劑量遞增的Ib期臨床研究的高劑量隊列結(jié)果被2022年第104屆美國內(nèi)分泌年會（ENDO 2022）接受并以線上壁報（ODP014）形式發(fā)表。
該研究（ClinicalTrials.gov, NCT04440345）是一項在中國超重或肥胖受試者中評估m(xù)azdutide多次劑量遞增給藥安全性、耐受性和藥代/藥效動力學(xué)特征的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究。研究分5個隊列，每個隊列中12例受試者按2：1的比例隨機接受1.0-2.0-3.0 mg （隊列1），1.5-3.0-4.5 mg（隊列2）、2.0-4.0-6.0 mg（隊列3）、2.5-5.0-7.5-10.0 mg（隊列4）或3.0-6.0-9.0 mg（隊列5） 的mazdutide或安慰劑的劑量滴定，每周一次皮下注射給藥，每個劑量水平連續(xù)給藥4周。隊列4共給藥16周，其余隊列共給藥12周。
在低劑量隊列（隊列1-3），mazdutide展現(xiàn)出良好的耐受性及安全性，平均體重自基線百分比降幅最高達(dá)6.4%，受試者的BMI和腰圍，以及血壓、血脂和血尿酸等代謝指標(biāo)不同程度改善，以上隊列數(shù)據(jù)已發(fā)表于柳葉刀子刊EClinicalMedicine [1]。
本次ENDO大會首次披露高劑量隊列（隊列4和5）的數(shù)據(jù)。在高劑量隊列中，mazdutide滴定至10 mg和9 mg展現(xiàn)出與低劑量隊列相似的安全性特征。無受試者因不良事件退出研究。無受試者進(jìn)行研究藥物劑量調(diào)整。未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。
連續(xù)給藥16周后，隊列4中接受mazdutide治療的受試者平均體重較基線下降7.62 kg（百分比降幅9.5%）；連續(xù)用藥12周后，隊列5中接受mazdutide治療的受試者平均體重較基線下降9.23 kg（百分比降幅11.7%）。隊列4和隊列5中各有4例受試者（50%）體重自基線百分比降幅超過10%，各有2例受試者（25%）體重自基線百分比降幅超過15%。接受mazdutide治療的受試者的BMI和腰圍，以及血壓、血脂和血尿酸等代謝指標(biāo)的改善與低劑量隊列中觀察到的趨勢一致。
該項研究的主要研究者、北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)教授表示："中國肥胖人群超過1億，大部分患者不能通過生活方式干預(yù)達(dá)到減重目標(biāo)，亟需安全且有效的減重藥物。我們很欣喜地看到，在低劑量良好安全性和顯著減重療效的基礎(chǔ)上，高劑量mazdutide展現(xiàn)出同等良好的安全性特征、更加強大的減重療效以及代謝指標(biāo)的多重獲益，有望為重度肥胖患者帶來與減重手術(shù)療效相媲美的治療選擇。基于當(dāng)前累積的臨床數(shù)據(jù)以及研發(fā)進(jìn)度，有理由相信mazdutide 有潛力成為減重市場的重磅創(chuàng)新藥物。我對mazdutide在今年下半年開展的三期臨床研究中取得成功充滿信心，并希望mazdutide能早日申報上市，惠及廣大患者。"
信達(dá)生物制藥集團臨床副總裁錢鐳博士表示："高劑量mazdutide在中國超重或肥胖受試者中展現(xiàn)出良好的安全性、耐受性和驚艷的減重療效。Mazdutide是目前已上市或在研的減重單藥種唯一減重幅度在給藥12周即超過11.5%的分子。該結(jié)果進(jìn)一步證明了GLP-1R和GCGR雙激動劑相較于GLP-1R單靶點激動劑在減重療效方面的優(yōu)勢。同時，mazdutide在超重或肥胖患者中帶來的多重代謝獲益也進(jìn)一步得到驗證。我們將繼續(xù)推進(jìn)高劑量mazdutide在中國超重或肥胖等適應(yīng)癥中的進(jìn)一步臨床研究，相信能獲得更加令人欣喜的結(jié)果。"
[1]Ji L, Jiang H, An P, et al. (2021) IBI362 (LY3305677), a weekly-dose GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in Chinese adults with overweight or obesity: A randomised, placebo-controlled, multiple ascending dose phase 1b study. EClinicalMedicine 39: 101088. 10.1016/j.eclinm.2021.101088
關(guān)于肥胖
我國是全球肥胖人口最多的國家，且呈現(xiàn)逐漸上升趨勢。肥胖可以導(dǎo)致一系列并發(fā)癥或者相關(guān)疾病，進(jìn)而影響預(yù)期壽命或者導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。在較為嚴(yán)重的肥胖患者中，心血管疾病、糖尿病和某些腫瘤的發(fā)生率及死亡率明顯上升。肥胖癥是需要長期治療的慢性疾病，目前缺乏長期有效且安全的治療手段。生活方式干預(yù)是超重或肥胖者的首選和基礎(chǔ)治療手段，但是仍有相當(dāng)一部分患者由于種種原因不能達(dá)到期望的減重目標(biāo)，需用藥物輔助減重。傳統(tǒng)減肥藥減重效果有限，且存在安全問題。
關(guān)于 Mazdutide（IBI362）
Mazdutide（IBI362）是信達(dá)生物制藥與禮來制藥共同推進(jìn)的一款胃泌酸調(diào)節(jié)素創(chuàng)新化合物（OXM3），在同類產(chǎn)品中具有最優(yōu)潛力。作為一種與哺乳動物胃泌酸調(diào)節(jié)素類似的長效合成肽，mazdutide利用脂肪?；鶄?cè)鏈延長作用時間，允許每周給藥一次。Mazdutide的作用被認(rèn)為是通過GLP-1R和GCGR的結(jié)合和激活介導(dǎo)的，與OXM具有相似作用機制，因此預(yù)計其可以改善葡萄糖耐量并減輕體重。除了GLP-1R激動劑具有的促進(jìn)胰島素分泌、降低血糖和減輕體重等作用外，mazdutide還可能通過GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝 臟脂肪代謝等效應(yīng)。通過開發(fā)同時激動多個與代謝相關(guān)的靶點來治療代謝性疾病是目前國際上新藥研發(fā)最新的趨勢。
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