6月17日，Sierra Oncology宣布已向FDA遞交momelotinib用于治療骨髓纖維化（MF）的新藥申請(qǐng)（NDA）。
momelotinib是一種選擇性JAK1、JAK2和ACVR1/ALK2抑制劑，不僅可以通過抑制JAK-STAT信號(hào)通路的活化來治療骨髓纖維化，還可同時(shí)抑制ACVR1/ALK2通路介導(dǎo)的鐵調(diào)素（hepcidin）產(chǎn)生，而高水平的hepcidin與患者貧血和不良預(yù)后密切相關(guān)。
此次NDA的提交基于幾項(xiàng)2期和3期研究的結(jié)果，包括MOMENTUM研究。MOMENTUM研究是一項(xiàng)全球、隨機(jī)、雙盲3期臨床研究，在先前曾使用過一款已批準(zhǔn)的JAK抑制劑治療的有癥狀和貧血的骨髓纖維化患者中展開，旨在評(píng)估m(xù)omelotinib（MMB）與danazol（達(dá)那唑，DAN）的療效和安全性。
研究中，患者按2:1（MMB n=130和DAN n=65）隨機(jī)接受治療。研究的主要終點(diǎn)是使用骨髓纖維化癥狀評(píng)估表（MFSAF），在第24周結(jié)束前的28天內(nèi)，與基線TSS相比，總癥狀評(píng)分（TSS）降低>50%。次要終點(diǎn)包括在第24周結(jié)束前12周以上的輸血獨(dú)立性（TI）率和血紅蛋白水平（Hgb）水平≥ 8 g/dL，根據(jù)第24周脾 臟體積減少>35%的脾 臟反應(yīng)率（SRR）。
2022年1月，Sierra Oncology宣布MOMENTUM研究取得陽性頂線結(jié)果：（1）MMB治療組25%的患者總癥狀評(píng)分（TSS）＞50%，對(duì)照組為9%；（2）MMB治療組31%的患者擺脫輸血依賴，對(duì)照組為20%；MMB組23%的患者脾 臟反應(yīng)率（SRR）＞35%，對(duì)照組為3%；（3）隨機(jī)治療期間，MMB治療組3級(jí)或更高級(jí)別嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為54%，對(duì)照組為65%。MMB治療組和對(duì)照組的嚴(yán)重治療不良事件發(fā)生率分別為35%和40%；（4）所有患者的平均基線特征為TSS為27，血紅蛋白（Hgb）為8 g/dL，血小板計(jì)數(shù)為145 x 10 9/L。
momelotinib是首 個(gè)且唯一在疾病癥狀、脾 臟反應(yīng)和貧血的所有關(guān)鍵標(biāo)志物方面顯示積極數(shù)據(jù)的JAK抑制劑。然而，momelotinib的研發(fā)并不順利，曾幾易其主。該藥由Andrew Wilks發(fā)現(xiàn)，Cytopia公司研發(fā)，2009年被YM Biosciences 以1400萬美元收購，2013年又被吉利德以5.1億美元收購。然而由于3期臨床結(jié)果不盡人意，2018年吉利德以1.98億美元的價(jià)格將momelotinib轉(zhuǎn)讓給Sierra Oncology，今年4月GSK宣布將以19億美元的價(jià)格收購Sierra Oncology。
若順利，預(yù)計(jì)momelotinib有望于2023年獲批上市，屆時(shí)將于諾華的Jakafi/Jakavi（ruxolitinib）、新基/BMS的Inrebic（fedratinib）以及CTI BioPharma的Vonjo（pacritinib）三款JAK抑制劑在骨髓纖維化領(lǐng)域展開競(jìng)爭(zhēng)。其中Jakafi是一款選擇性JAK1/JAK2抑制劑，2011年11月被FDA批準(zhǔn)用于治療中危和高危MF，每日口服2次。Inrebic是一款選擇性JAK2抑制劑，2019年8月被FDA批準(zhǔn)用于治療中危-2和高危原發(fā)性或繼發(fā)性（紅細(xì)胞增多癥后或原發(fā)性血小板增多癥后）MF，每日口服一次。Vonjo能特異性抑制JAK2、IRAK1和CSF1R，2022年3月被FDA批準(zhǔn)用于治療伴有嚴(yán)重血小板減少癥的MF，每日口服兩次。
骨髓纖維化（MF）是一種骨髓增生性腫瘤，屬于造血干細(xì)胞病變引發(fā)的血液腫瘤，會(huì)在患者體內(nèi)形成纖維瘢痕組織，導(dǎo)致嚴(yán)重的血小板減少和貧血，患者表現(xiàn)出脾 臟腫大、疲勞、虛弱和嚴(yán)重貧血等癥狀。而且，MF還具有轉(zhuǎn)化為更具侵襲性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如急性髓系白血病（AML）。據(jù)統(tǒng)計(jì)，MF全球發(fā)病率約為1/50萬，男性發(fā)病率高于女性，患者診斷的平均年齡為60歲。
目前，骨髓纖維化（MF）發(fā)病機(jī)制上尚不明確，約50%以上患者存在JAK2基因突變。MF治療手段有限，除了上述提及的三款JAK抑制劑，還有多款在研MF新療法，如艾伯維的BCL-XL/BCL-2抑制劑navitoclax、德琪醫(yī)藥的核輸出抑制劑塞利尼索、新基的Luspatercept、諾華的TGF-β抑制劑NIS793。其中navitoclax已公布的2期臨床研究REFINE隊(duì)列3的新數(shù)據(jù)顯示：在先前沒有接受過JAK抑制劑（naive，初治）的MF患者中，navitoclax與JAK抑制劑ruxolitinib（魯索替尼）聯(lián)合治療，患者的脾 臟體積和癥狀表現(xiàn)出改善。
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