近日，開(kāi)拓藥業(yè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)于預(yù)印版期刊bioRxiv在線發(fā)表了題為"Inhibitory effects of GT0918 on acute lung injury and the molecular mechanisms of anti-inflammatory response"的研究論文，揭示普克魯胺(GT0918)對(duì)重癥新冠患者的作用機(jī)制。該論文表明，普克魯胺可以發(fā)揮抗炎作用，降低急性肺損傷。結(jié)合開(kāi)拓藥業(yè)此前發(fā)布的針對(duì)輕中癥新冠患者的全球多中心III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，普克魯胺不僅對(duì)輕中癥新冠患者有效，也是重癥新冠患者的有效治療藥物。
開(kāi)拓藥業(yè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，普克魯胺可以通過(guò)抑制NF-kB信號(hào)通路，激活NRF2來(lái)減少促炎因子的表達(dá)和釋放，調(diào)控免疫系統(tǒng)功能，維持免疫穩(wěn)態(tài)，減少細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）以及進(jìn)一步急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和多器官衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。
新冠疫情自2020年初爆發(fā)至今，已然成為全球公共衛(wèi)生危機(jī)。全球科學(xué)家在開(kāi)發(fā)針對(duì)新冠的疫 苗和治療藥物方面取得了巨大的進(jìn)展。然而，新冠病毒的不斷變異或讓現(xiàn)有的疫 苗或治療方法產(chǎn)生抗藥性。從長(zhǎng)期來(lái)看，安全有效的新冠口服藥物對(duì)人類(lèi)戰(zhàn)勝新冠疫情十分重要。
開(kāi)拓藥業(yè)自主研發(fā)的口服藥普克魯胺，通過(guò)下調(diào)病毒入侵宿主的兩個(gè)關(guān)鍵蛋白ACE2和TMPRSS2的表達(dá)，阻斷新冠病毒的感染從而降低病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制潛力，加速病毒清除，提高輕中癥新冠患者康復(fù)率。進(jìn)一步的臨床研究表明，普克魯胺降低了新冠住院患者的死亡率，且縮短了住院時(shí)間，對(duì)重癥新冠患者也有一定的保護(hù)作用。
該項(xiàng)研究以脂多糖（LPS）和聚肌胞苷酸（Poly I:C）誘導(dǎo)模型為基礎(chǔ)，探索了普克魯胺的免疫調(diào)控機(jī)制。
具體來(lái)說(shuō)，在體外實(shí)驗(yàn)中，多個(gè)免疫細(xì)胞（系）的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，普克魯胺下調(diào)LPS誘導(dǎo)的IL-6、TNF-α的表達(dá)和分泌，并呈劑量依賴性。過(guò)往的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在新冠患者中TNF-α和IL-6表達(dá)的上調(diào)往往預(yù)示不良預(yù)后。這類(lèi)促炎因子的延遲消除和持續(xù)升高會(huì)導(dǎo)致CRS。CRS會(huì)引起一系列副作用，如嚴(yán)重的肺損傷和ARDS等，這也是新冠重癥患者的共同特征。普克魯胺以劑量依賴性方式降低這些促炎細(xì)胞因子的水平，降低了由CRS引起的新冠患者惡化風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步研究表明，普克魯胺通過(guò)下調(diào)IkBa的磷酸化來(lái)降低p65的活化，進(jìn)而抑制NF-kB信號(hào)通路的活化，提示普克魯胺通過(guò)抑制NF-kB信號(hào)通路來(lái)降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。此外，通過(guò)篩選200多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，我們發(fā)現(xiàn)普克魯胺對(duì)NRF2 響應(yīng)元件的結(jié)合活性增強(qiáng)；同時(shí)，普克魯胺可以上調(diào)NRF2的蛋白水平，增強(qiáng)NRF2的信號(hào)響應(yīng)，提示普克魯胺在免疫調(diào)控中另一個(gè)重要作用機(jī)制。進(jìn)一步體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在LPS和Poly I:C誘導(dǎo)引起的急性肺損傷模型中，普克魯胺可以降低小鼠肺泡灌洗液中促炎細(xì)胞因子的水平，肺組織中的炎性浸潤(rùn)減輕，肺泡結(jié)構(gòu)趨于正?；?。這些結(jié)果表明普克魯胺可以通過(guò)降低促炎因子的水平，維持免疫穩(wěn)態(tài)，減少小鼠急性肺損傷。
總結(jié)來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究揭示了普克魯胺調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的潛在機(jī)制，也進(jìn)一步說(shuō)明普克魯胺不僅對(duì)輕中癥新冠患者有效，而且是重癥新冠患者的有效治療藥物。
關(guān)于普克魯胺
普克魯胺作為ACE2 （血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2）和TMPRSS2（跨膜蛋白酶絲氨酸2）抑制劑，可以用于新冠的臨床治療。普克魯胺對(duì)新冠感染的整個(gè)周期包括早期和中后期均有很好的治療療效。在新冠感染的早期（輕、中癥患者），普克魯胺通過(guò)下調(diào)新冠病毒入侵宿主細(xì)胞的兩個(gè)關(guān)鍵蛋白（ACE2和TMPRSS2）的表達(dá)水平，阻止新冠病毒入侵宿主細(xì)胞。在新冠感染的中后期（重癥患者），普克魯胺通過(guò)調(diào)節(jié)宿主免疫和炎癥相關(guān)信號(hào)通路，其主要作用機(jī)制是通過(guò)NF-κb通路以及上調(diào)Nrf-2蛋白表達(dá)并提高其對(duì)響應(yīng)元件的結(jié)合活性、從而調(diào)節(jié)多條炎癥相關(guān)的信號(hào)通路，抑制新冠肺炎導(dǎo)致的炎癥因子如IL-6和TNF-α分泌等，阻止細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而在體內(nèi)減輕機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)和組織損傷，有效改善重癥新冠患者的癥狀。
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