近年來，癌癥已成為人類健康的“頭號殺手”，用藥需求不斷擴(kuò)大。腫瘤領(lǐng)域似乎也成了各大藥企研發(fā)布局的必選項。

       但腫瘤領(lǐng)域也是未來競爭最激烈的領(lǐng)域，藥物更新迭代的速度也許會超出現(xiàn)在很多人的認(rèn)知。是繼續(xù)加大投入在熱門領(lǐng)域謀得一席之地，還是專注于自身優(yōu)勢領(lǐng)域？這是一個值得思考的問題。

       日前，衛(wèi)材公布了其全球架構(gòu)調(diào)整的決議，將其全球研發(fā)（R&D）組織從以前的業(yè)務(wù)集團(tuán)結(jié)構(gòu)改革為新的研發(fā)組織DHBL（Deep Human Biology Learning，人類生物學(xué)深度學(xué)習(xí)）。

       幾天后，衛(wèi)材決定永 久關(guān)閉其腫瘤學(xué)部門H3 Biomedicine，裁員人數(shù)預(yù)計為88名，其中有79人將在9月15日之前完成裁撤。據(jù)FierceBiotech 報道，腫瘤部門的工作將在DHBL部門繼續(xù)進(jìn)行。

       4款產(chǎn)品已進(jìn)入臨床

       衛(wèi)材仍決定關(guān)閉H3 Biomedicine

       H3 Biomedicine成立于2010年，專注于利用其集成數(shù)據(jù)科學(xué)、人類生物學(xué)和精準(zhǔn)化學(xué)發(fā)現(xiàn)引擎，發(fā)現(xiàn)和開發(fā)精準(zhǔn)腫瘤治療方法。

       目前已有4款產(chǎn)品進(jìn)入臨床開發(fā)階段。主要候選藥物 H3B-6545是一種小分子選擇性雌激素受體共價拮抗劑，用于治療患有雌激素受體α突變的乳腺癌患者，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床二期。此外還有其他幾款針對肝癌、膀胱癌、實體瘤及血液瘤的產(chǎn)品。

       H3 Biomedicine產(chǎn)品管線

       來源：H3 Biomedicine官網(wǎng)

       去年8月，H3還聘請了前百濟(jì)神州全球開發(fā)運營高級副總裁Ross Pettit擔(dān)任業(yè)務(wù)運營副總裁。短短數(shù)月后，衛(wèi)材已決定關(guān)閉 H3。

       2022年7月15日，衛(wèi)材宣布了新的組織架構(gòu)DHBL（Deep Human Biology Learning，人類生物學(xué)深度學(xué)習(xí)），計劃于2022年于10月1日啟動。在此之前，神經(jīng)病學(xué)事業(yè)群、腫瘤事業(yè)群、藥物開發(fā)中心和 hhc 數(shù)據(jù)創(chuàng)建中心將被解散。而H3 Biomedicine的關(guān)閉，也正是該龐大計劃的一部分。

       衛(wèi)材解釋稱，在DHBL新藥發(fā)現(xiàn)和開發(fā)下，疾病將被視為疾病連續(xù)體，將綜合分析疾病根源相關(guān)的基因信息、病理生理信息和臨床信息。衛(wèi)材將通過更深入的人類生物學(xué)習(xí)，基于患者的生物標(biāo)志物和醫(yī)學(xué)影像的信息，利用AI等其他技術(shù)，更加高效、創(chuàng)新地發(fā)現(xiàn)下一代藥物。

       另一方面，衛(wèi)材表示，阿爾茲海默病和相關(guān)腦疾病的疾病修正療法（DMT）相關(guān)的研發(fā)、監(jiān)管、醫(yī)療、價值、準(zhǔn)入、營銷和聯(lián)盟管理功能，其中下一代阿爾茲海默病治療藥物lecanemab，是其最重要的項目。

       全力押注神經(jīng)疾病領(lǐng)域

       衛(wèi)材能否翻盤？

       衛(wèi)材制藥總部位于日本東京，是日本五大制藥巨頭之一。

       早在1996年，衛(wèi)材就推出了阿爾茨海默病經(jīng)典治療藥物鹽酸多奈哌齊，并聯(lián)合輝瑞和強(qiáng)生兩大巨頭，將該藥打造成為“爆品”。此后數(shù)十年來，衛(wèi)材一心押注CNS藥物研發(fā)。

       2021財年年報顯示，其四款銷售額最高的主要產(chǎn)品中，有兩款屬于神經(jīng)疾病領(lǐng)域——Fycompa和Dayvigo，銷售額分別為319億日元（約合15.7億元）、164億日元（約合8.09億元）。

       衛(wèi)材商業(yè)化上市產(chǎn)品

       資料來源：衛(wèi)材

       在推出多奈哌齊二十余年后，衛(wèi)材于去年又推出了Aduhelm，用于治療早期阿爾茨海默病。不過這一次衛(wèi)材沒有那么好運了，Aduhelm的獲批備受爭議，且沒有實現(xiàn)預(yù)期的銷售額。

       但Aduhelm的風(fēng)波，并未影響渤健與衛(wèi)材合作的另一款阿爾茨海默病療法lecanemab的研發(fā)。

       日前，衛(wèi)材和渤健宣布，美國FDA已授予其阿爾茨海默病在研療法lecanemab優(yōu)先審評資格，PDUFA日期為2023年1月6日。該藥去年6月曾獲FDA突破性療法認(rèn)定，被衛(wèi)材寄予厚望。

       lecanemab與Aduhelm作用原理類似，是一種治療阿爾茨海默病（AD）的人源化單克隆抗體。lecanemab可選擇性結(jié)合中和并消除可溶性、毒 性Aβ聚集體(原纖維)，這些聚集體被認(rèn)為加速AD的神經(jīng)系統(tǒng)變性進(jìn)程。因此，lecanemab可能對疾病病理機(jī)制產(chǎn)生影響，并延緩疾病進(jìn)展。

       lecanemab的生物制品許可申請是基于lecanemab在概念驗證IIb期臨床試驗，開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究中的臨床、生物標(biāo)志物和安全性數(shù)據(jù)，和正在進(jìn)行的III期臨床試驗的未揭盲安全性數(shù)據(jù)。IIb期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，lecanemab降低大腦淀粉樣蛋白斑塊水平。在接受治療18個月后，lecanemab（10mg/kg，每兩周一次）將大腦淀粉樣蛋白水平平均降低0.306SUVr單位（基線值為1.37）。超過80%的參與者達(dá)到視覺評估掃描圖像時淀粉樣蛋白陰性標(biāo)準(zhǔn)。同時，淀粉樣蛋白降低的水平與多項認(rèn)知評分的臨床下降速度減慢具有相關(guān)性。此外，正在進(jìn)行中的治療早期AD的III期臨床預(yù)計將在今年秋天獲得主要臨床終點數(shù)據(jù)。

       除了lecanemab，衛(wèi)材還有多款神經(jīng)疾病領(lǐng)域產(chǎn)品也值得關(guān)注。

       Lemborexant（Dayvigo）是衛(wèi)材自主研發(fā)的一種小分子食欲素（orexin）受體拮抗劑。其兩項針對成人失眠患者的關(guān)鍵性3期研究(SUNRISE 2和SUNRISE 1)結(jié)果顯示：與安慰劑相比，在主觀和客觀評價方面，lemborexant均顯示出在入睡和睡眠維持方面的統(tǒng)計學(xué)顯著性優(yōu)勢。因此，Dayvigo在2019年獲得美國FDA批準(zhǔn)，成為首 個在關(guān)鍵研究中有12個月治療安全性數(shù)據(jù)和6個月入睡和睡眠維持療效數(shù)據(jù)的失眠藥物。

       Fycompa（吡侖帕奈）是由衛(wèi)材研發(fā)的一種新型抗癲癇藥物，是一種高選擇性、非競爭性的AMPA受體拮抗劑。目前，吡侖帕奈已在70多個國家和地區(qū)獲批上市，包括日本、美國、中國、以及歐洲和亞洲的其他國家，作為12歲及以上癲癇患者的部分性癲癇發(fā)作(伴或不伴繼發(fā)性全面性癲癇發(fā)作)的輔助治療。此外，吡侖帕奈在全球范圍內(nèi)獲批的適應(yīng)癥還包括：12歲及以上癲癇患者原發(fā)性全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作輔助治療、單藥治療和輔助治療4歲及以上癲癇患者的部分性癲癇發(fā)作(伴或不伴繼發(fā)性全面性癲癇發(fā)作)。衛(wèi)材還在全球范圍內(nèi)進(jìn)行一項III期臨床研究（研究338），意在將該藥用于治療與林-戈（Lennox-Gastaut）綜合征相關(guān)的癲癇發(fā)作。此外，衛(wèi)材注射制劑的開發(fā)也在進(jìn)行中。

       Lorcaserin (Belviq)是一種選擇性血清素5-羥色胺2C（5-HT2c）受體激動劑。其原本由美國制藥公司Arena研發(fā)，于2012年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于BMI≥27kg/m2的成人肥胖或超重患者，后來衛(wèi)材與Arena簽署了獨家許可協(xié)議，獲得了Lorcaserin在全球大多數(shù)國家和地區(qū)的商業(yè)化權(quán)利。不過，2020年，由于臨床試驗顯示癌癥發(fā)生率增加，F(xiàn)DA要求停用lorcaserin。然而，與此同時，lorcaserin在治療兒童慢性重度癲癇（Dravet綜合征）方面取得了進(jìn)展。目前l(fā)orcaserin針對Dravet綜合征這一適應(yīng)癥的3期研究正在進(jìn)行中，F(xiàn)DA已授予其針對該適應(yīng)癥的孤兒藥資格。

       結(jié) 語

       近年來，免疫療法等新技術(shù)的出現(xiàn)讓抗腫瘤治療取得了長足進(jìn)步，各類新藥競相登場。但抗腫瘤新藥研發(fā)風(fēng)險大、激烈競爭等問題也不容忽視。

       在今年的ASCO大會上，輝瑞的全 球首 個上市的CDK4/6抑制劑哌柏西利臨床數(shù)據(jù)不理想，未來在全球競爭時面對諾華的瑞波西利和禮來的阿貝西利時將處于不利地位。羅氏TIGIT失利讓多款TIGIT靶點新藥蒙上陰影。而第一三共和阿斯利康的Enhertu則因為臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，可能將深刻影響乳腺癌的治療，同時對于后續(xù)藥物的開發(fā)及以上一代ADC藥物為“模板”設(shè)計的藥物可能造成非常致命的打擊。

       腫瘤領(lǐng)域早已是紅海競爭，風(fēng)險高，生命周期不確定，或許已不是“內(nèi)生式增長”企業(yè)的最 佳選擇。

       而對于一些更新緩慢的領(lǐng)域，例如阿爾茲海默癥賽道，近年來除了衛(wèi)材的Aduhelm和國內(nèi)的九期一，數(shù)得上名字并被市場認(rèn)可的新藥基本上絕跡江湖。衛(wèi)材憑借在神經(jīng)疾病領(lǐng)域的深厚積累，或許真能打破阿爾茨海默病新藥僵局，成就新的輝煌。