總部位于紐約的生物技術和癌癥藥物發(fā)現(xiàn)公司DarwinHealth, Inc.于2022年7月19日在線上出版物《Communications Biology》（《Nature Portfolio》旗下的一種同行評審期刊）上發(fā)布了一篇關于抗病毒 藥物發(fā)現(xiàn)新方法的基礎性報告，該報告標題為《病毒感染誘導異常易受復制轉(zhuǎn)錄編程的網(wǎng)絡識別和藥理學靶向模型》（A model for network-based identification and pharmacological targeting of aberrant, replication-permissive transcriptional programs induced by viral infection）。（https://www.nature.com/articles/s42003-022-03663-8 ）

       由于新冠疫情在許多國家和地區(qū)仍然是一個大問題，人們越來越擔心BA.5、BA.2.75等高傳染性奧密克戎變種會導致復發(fā)性激增，這種激增加劇了新冠疫情的應對局勢。同時，開發(fā)和部署抗病毒 藥物發(fā)現(xiàn)模型的相關需求仍未得到滿足，這種模型應能準確且快速地預測、驗證和利用可抑制病毒復制的現(xiàn)有及研究性藥物的潛在治療效果。這在確定抗病毒 藥物時尤其如此，抗病毒 藥物可使受感染宿主細胞對病毒感染更有抵抗力，即所謂的"宿主定向治療"（HDT），從而有潛力用作單一療法或聯(lián)合療法，最大限度地提高直接通過替代機制靶向病毒的經(jīng)FDA批準藥物的臨床療效。

       在這種背景下，DarwinHealth的眾多科學家及其國際同事引入并采用實驗方式驗證了基于調(diào)節(jié)網(wǎng)絡的綜合型新實驗模型ViroTreat，該模型可在細胞系統(tǒng)層面上快速識別抗病毒 藥物，這些抗病毒 藥物可靶向?qū)Σ《窘俪肿鞒鲰憫乃拗骷毎＞唧w而言，該模型結(jié)合了計算和實驗分析：(a) 可識別由感染病毒誘導的轉(zhuǎn)錄層面（病毒檢查點）調(diào)節(jié)網(wǎng)絡異常；(b) 可預測一些藥物能否通過對抗病毒感染所需的病毒劫持宿主細胞調(diào)節(jié)機制來抑制病毒復制和感染。

       科學家在其報告中指出，總體而言，根據(jù)他們的方法，預計有效的18種藥物中有15種（83%）可顯著減少SARS-CoV-2復制，而不會影響細胞活性。 相反，12種潛在陰性對照藥物均無明顯的抗病毒作用。根據(jù)藥物在適當匹配的細胞系中的擾動來決定實驗闡明的環(huán)境特異性作用機制，按照評估結(jié)果對藥物進行優(yōu)先級別劃分。這種宿主導向藥物治療模型完全可以進行歸納，并可用于識別一些靶向幾乎任何病原體誘導、以宿主細胞為基礎的主調(diào)節(jié)因子特性的藥物。

       該報告是多機構(gòu)努力尋找一種有效的、以準確性為重點的方法來尋求治療SARS-CoV-2和廣泛的其他病毒的結(jié)果，是來自哥倫比亞大學系統(tǒng)生物學系、美國佛羅里達大學、德國海德堡大學傳染病、分子病毒學系、瑞士伯爾尼大學精準醫(yī)學中心，以及構(gòu)思和領導這個全球項目的美國DarwinHealth, Inc.的眾多科學家開展國際合作的結(jié)晶。

       主要作者、佛羅里達大學醫(yī)學院分子遺傳學與微生物學系副教授、病毒學家Steeve Boulant博士解釋說："在具有挑戰(zhàn)性的背景下，采用傳統(tǒng)藥物篩選方法和/或設計特定抗病毒 藥物來應對全球疫情分別因缺乏準確性或開發(fā)周期過長而受到阻滯，我們開發(fā)的ViroTreat模型可被視為一種嵌合方法，專門靶向宿主的某些小分子，這些小分子可使細胞不易受到病毒感染和復制。Steeve Boulant, a lead author and Associate Professor, Department of Molecular Genetics & Microbiology, University of Florida College of Medicine.重要的是，類器官培養(yǎng)模型（一種功能性"培養(yǎng)皿微型器官"）最近取得的進展使我們有可能在SARS-CoV-2感染的情況下獲得生理上可操作的數(shù)據(jù)，從而讓我們能夠部署ViroTreat來快速且可預測地識別降低傳染性的病原體。這些進展使我們有可能在幾個月內(nèi)在相關類器官模型中研究包括流感在內(nèi)的新型和現(xiàn)有病毒 性病原體，從而采用一種對新興病原體和現(xiàn)有病毒 性疾病來說都極為寶貴的關鍵新技術擴大我們的工具包，這種更好且更安全的治療方法代表著尚未得到滿足的需求。"

       應用單細胞分析提高抗病毒 藥物發(fā)現(xiàn)的準確性是該模型實驗設計的一個關鍵維度。主要作者、DarwinHealth單細胞系統(tǒng)藥理學高級主任Pasquale Laise博士解釋說："由于在組織層面上進行的分子分析很容易產(chǎn)生受感染細胞和未受感染細胞形成的變形/混合信號，因此應用單細胞技術對這項工作而言至關重要。Pasquale Laise, Senior Director of Single Cells Systems Pharmacology at DarwinHealth. 在這個模型中，單細胞技術使我們能夠清楚地區(qū)分感染細胞和非感染細胞，從而單獨放大SARS-CoV-2對感染宿主細胞的轉(zhuǎn)錄效果。這使得我們團隊能夠運用我們專有的VIPER算法評估蛋白質(zhì)活性水平，來識別（事實上是量化）由病毒在宿主中誘導的特定病毒檢查點特性，進而可靠地預測在病毒劫持的感染階段能夠抑制復制的藥物。"

       這項全球努力的結(jié)果確定了一種靶向感染病毒脆弱性的新方法，這有別于抗病毒 藥物發(fā)現(xiàn)的傳統(tǒng)策略。CSO DarwinHealth的Mariano Alvarez博士解釋說："這項工作表明，易受復制、病毒劫持宿主細胞并不局限于利用核糖核苷酸和蛋白質(zhì)合成所需的機制，或干擾先天抗病毒免疫反應，但可深入研究調(diào)節(jié)宿主細胞轉(zhuǎn)錄識別的機制，特別是那些誘導與病毒復制兼容的宿主細胞表型狀態(tài)的機制。Mariano Alvarez, CSO DarwinHealth.重要的是，我們展示了可準確地剖析調(diào)節(jié)被劫持細胞轉(zhuǎn)錄識別的多個機制。此外，我們預測藥物介入會阻止這種轉(zhuǎn)變，有效地將細胞鎖定在病毒難以感染狀態(tài)。該方法或?qū)橛行ёR別宿主定向抗病毒 藥物提供新的范式。"

       該小組成功利用了哥倫比亞大學加里法諾實驗室開發(fā)的癌癥藥物發(fā)現(xiàn)技術和模型。"最值得注意的是，一種為研究癌細胞和發(fā)展編程而開發(fā)的方法可以在為一種高毒 性傳染病確定藥物優(yōu)先次序方面發(fā)揮如此有效的作用。" DarwinHealth聯(lián)合創(chuàng)始人暨哥倫比亞大學系統(tǒng)生物學系教授/系主任Andrea Califano博士強調(diào)（https://news.columbia.edu/news/deciphering-cancer-messy-and-complex-were-here-it），"這種方法的普遍性表明，它可能促進其他病毒感染和未來疫情治療方式優(yōu)先級別的快速排定。"

       DarwinHealth首席執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人Gideon Bosker博士解釋說："到目前為止，宿主細胞定向治療（HDT）病毒感染仍然令人難以捉摸。 據(jù)我們所知，這是首次將病毒感染的綜合實驗和計算生物學模型用于剖析、成功靶向以及重編程作用在宿主細胞上的調(diào)節(jié)邏輯，這些宿主細胞感染了病原體而對病毒劫持有促進作用。Gideon Bosker, CEO and Co-Founder of DarwinHealth.因此，我們基于VIPER技術的專有研發(fā)管線非常適合生物制藥合作伙伴用來篩查、發(fā)現(xiàn)和驗證新型和現(xiàn)有藥物制劑，這些藥物制劑擁有一種機制，可在宿主細胞轉(zhuǎn)錄層面上為‘病毒節(jié)育'，從而可能對廣泛的病毒感染具有治療效果。此外，基于HDT的方法（如我們報告的這種）可通過直接靶向多個經(jīng)驗證的宿主相互作用體，可能減輕針對病毒突變介入變更的脆弱性，而這種突變變更會增強感染期間的免疫逃避。"

       《Communications Biology》中報告的DarwinHealth模型可用作一種快速方法來識別和篩查廣泛機制和病毒病原體（包括冠狀病毒和流感）中具有低毒 性的已有藥物療法，以識別可能證明有效的宿主細胞定向療法，既可以作為一種直接的獨立介入方式，也可以作為包括蛋白酶抑制劑和其他藥物的直接抗病毒治療的補充方法。

       Bosker博士補充道："我們相信，我們報告的模型、方法、結(jié)果和應用都代表著一個令人興奮的實驗方法，可用于解析對藥物靶向有效的病毒-宿主細胞相互作用。我們預計，在病毒感染和新興疫情的背景下，從事宿主-微生物相互作用和藥物發(fā)現(xiàn)等關鍵課題的科學家會有廣泛的興趣，因此，加快發(fā)現(xiàn)速度和降低與傳統(tǒng)藥物開發(fā)過程相關的成本就顯得至關重要。"