藥企與藥企之間的煩惱并不相通。

       對于小藥企來說，煩惱主要是怎么研發(fā)出一款重磅炸 彈藥物；但對于大藥企來說，煩惱可能是：兩款重磅炸 彈只能留一個，選誰？

       百時(shí)美施貴寶便遇到了這一難題。

       時(shí)間倒回到2019年1月。彼時(shí)，百時(shí)美施貴寶宣布將收購新基，一場高達(dá)740億美元的“世紀(jì)大并購”緩緩拉開帷幕。

       不過，帷幕剛拉到一般就被卡住了，從中作梗的是美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會。

       在美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會看來，此次并購涉及“壟斷”問題：

       彼時(shí)，新基公司擁有一款獲批上市銀屑病口服藥Otezla，而百時(shí)美施貴寶管線中也有一款銀屑病口服Tyk2抑制劑deucravacitinib。

       若deucravacitinib研發(fā)成功，在整個銀屑病口服藥領(lǐng)域百時(shí)美施貴寶將會變得更加強(qiáng)勢，這是美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會不愿見到的。

       要打消美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會的顧忌，百時(shí)美施貴寶面臨兩款藥物“二選一”的問題，這是一個艱難的抉擇。

       Otezla是一款已經(jīng)獲批上市，且年銷售額超十億美元的重磅炸 彈；deucravacitinib雖然處于臨床階段，且家族成員有副作用較高的“前科”，但早期臨床數(shù)據(jù)超越前者依然值得期待。

       最終，在權(quán)衡利弊之后，百時(shí)美施貴寶選擇留下自家孩子deucravacitinib，賣出Otezla。事后來看，百時(shí)美施貴寶成功的實(shí)現(xiàn)了：

       “搏一搏，摩拜變摩托”。

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       百時(shí)美施貴寶忍痛割愛背后

       對于百時(shí)美施貴寶管理層來說，在做出決定之前，必然經(jīng)歷了激烈的討論。畢竟，Otezla和deucravacitinib就像是公司手心手背的兩塊肉，無論選放棄哪一個都會“肉疼”。

       先來說Otezla，在當(dāng)時(shí)Otezla是市面上唯一一款獲批治療銀屑病的口服藥。

       銀屑病是一種常見的慢性、系統(tǒng)性免疫介導(dǎo)疾病，在美國影響著近750萬人；并且，銀屑病被稱為“不死的癌癥”，患者往往需要終身服藥，直到該藥不能控制病情。

       兩大因素導(dǎo)致，銀屑病市場規(guī)模不小。2019年，這一市場規(guī)模已超200億美金，包括藥王阿達(dá)木的成功，都離不開銀屑病適應(yīng)癥。

       不過，口服制劑是Otezla的殺招。和當(dāng)時(shí)主流藥物需要頻繁打針比起來，口服制劑優(yōu)勢更加明顯，患者依從性更高。所以，Otezla的想象空間不用多說。

       不談未來，收購之時(shí)Otezla的表現(xiàn)就已相當(dāng)亮眼。2018年，Otezla銷售額達(dá)到16億美元，是一款毫無懸念的“重磅炸 彈”藥物。

       華爾街的分析師們給Otezla的未來算好了賬，峰值銷售額可達(dá)25億美元。

       問題是，固然Otezla前景可期，deucravacitinib潛力也不容小覷。

       當(dāng)時(shí)，Deucravacitinib雖然剛進(jìn)入臨床三期，能否成功還有變數(shù)，但根據(jù)此前披露的二期臨床數(shù)據(jù)，高劑量組的有效性甚至可以和銀屑病二線治療首選方案烏司奴單抗相媲美，已經(jīng)值得期待。

       基于這一研究結(jié)果，不少人認(rèn)為，deucravacitinib有望改變銀屑病領(lǐng)域內(nèi)的競爭格局。

       不過，deucravacitinib作為一款TYK2抑制劑也有隱憂。因?yàn)門YK2是JAK家族的一員，所以不少人擔(dān)心，TYK2抑制劑可能和其他JAK家族成員一樣存在安全問題。

       此前FDA批準(zhǔn)的JAK抑制劑，不少都帶有警告安全性的黑框警告。安全問題將限制了JAK藥物無法被推到更前線的治療中，從而影響商業(yè)化空間。

       基于這一背景，在安全問題上TYK2抑制劑能否成為例外，不少人仍保持懷疑態(tài)度。

       這種情況下，二者選其一，你會怎么選？相信不少人可能會選擇前者，但我們的故事主角，過慣了刀尖舔血日子的百時(shí)美施貴寶義無反顧地選擇了后者。

       / 02 /

       JAK藥物不良反應(yīng)魔咒終破

       2019年6月，百時(shí)美施貴寶決定賣出Otezla。

       當(dāng)時(shí)，不少人認(rèn)為，百時(shí)美施貴寶的決定并不算明智。不過，如今看來，百時(shí)美施貴寶不需要為當(dāng)初的豪賭而后悔。

       2022年9月9日，百時(shí)美施貴寶宣布FDA批準(zhǔn)其deucravactinib上市，用于治療成年中至重度斑塊型銀屑病患者，商品名為Sotyktu。

       無論在安全性還是療效上，被百時(shí)美施貴寶美留下的deucravacitinib都算不負(fù)眾望。

       先來說效果，F(xiàn)DA對于deucravacitinib的上市批準(zhǔn)，是基于名為POETYK PSO-1和POETYK PSO-2的三期臨床結(jié)果。

       這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明了，在1684名18歲及以上的中度至重度斑塊狀銀屑病患者中，每日服用一次的deucravacitinib效果優(yōu)于安慰劑和每日服用兩次的Otezla。

       當(dāng)然，做為JAK家族中的一員，能否破解安全性的桎梏是決定TYK2未來的關(guān)鍵。

       那么安全性方面，deucravacitinib表現(xiàn)如何？

       具體來看使用deucravacitinib的患者最常見的不良反應(yīng)是上呼吸道感染、血肌酸磷酸激酶升高、單純皰疹、口腔潰瘍等，并沒有如同此前的JAK抑制劑一樣出現(xiàn)嚴(yán)重的血栓、感染等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

       第16周的POETYK PSO試驗(yàn)中，deucravacitinib、安慰劑、Otezla三組患者嚴(yán)重的不良事件發(fā)生率分別為1.8%、2.9%和1.2%。

       雖然在這一指標(biāo)上deucravacitinib不及Otezla，但在另一個指標(biāo)退組率上，deucravacitinib卻更占優(yōu)勢。

       使用deucravacitinib的患者中，因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而出現(xiàn)的退組率為2.4%，低于使用安慰劑和使用Otezla的3.8%和5.2%。

       正如上文所說，銀屑病幾乎需要終身服藥，所以，即便患者對副作用能否耐受，堅(jiān)持服藥無疑是極為關(guān)鍵的一點(diǎn)。

       也是基于上述臨床試驗(yàn)，F(xiàn)DA在9月9日批準(zhǔn)了deucravacitinib用于治療銀屑病。更重要的是，F(xiàn)DA并未像對其他JAK藥物一樣，給deucractinib加上黑框警告。

       鑒于deucravacitinib的表現(xiàn)，百時(shí)美施貴寶更是大膽預(yù)測其銷售峰值能夠達(dá)到40億美元，遠(yuǎn)超Otezla的預(yù)期。

       百時(shí)美施貴寶的豪賭，算是獲得了一個漂亮的結(jié)果。

       / 03 /

       基于差異化結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的勝利

       創(chuàng)新藥研發(fā)，是一場運(yùn)氣和實(shí)力的雙重較量，運(yùn)氣得有，實(shí)力更要具備。百時(shí)美施貴寶能夠在TYK2抑制劑脫穎而出便是如此。

       同為JAK家族成員，deucravacitinib能破解安全性掣肘，就要?dú)w功于百時(shí)美施貴寶精巧的結(jié)構(gòu)優(yōu)化。

       截至目前，JAK家族一共發(fā)現(xiàn)了四個成員：

       JAK1：主要與急性淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病、實(shí)體器官惡性腫瘤相關(guān)；

       JAK2：主要與真性紅細(xì)胞增多癥、骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥等疾病相關(guān)；

       JAK3：主要與急性巨幼細(xì)胞白血病、T細(xì)胞白血病和淋巴瘤等疾病相關(guān)；

       TYK2：主要與皮膚淋巴增殖性疾病、T細(xì)胞白血病相關(guān)。

       目前問世的JAK抑制劑，大部分選擇性不高。

       這是因?yàn)?，這些JAK抑制劑都與JAK蛋白中負(fù)責(zé)激活酶活性的催化結(jié)構(gòu)域（JH1結(jié)構(gòu)域）的ATP位點(diǎn)結(jié)合。

       但是，不同JAK家族成員的JH1結(jié)構(gòu)域相似性很高，所以在藥物劑量較低的時(shí)候，這些JAK抑制劑還能選擇性地與對應(yīng)的JAK激酶結(jié)合。

       然而，隨著細(xì)胞內(nèi)藥物濃度的增加，一個JAK抑制劑也可能會影響ATP與其他JAK激酶的結(jié)合，失去選擇性。

       如上圖所示，在低濃度下JAK1能夠被完全阻斷，但是隨著藥物濃度的升高，JAK2也開始被阻斷。

       而JAK家族的每個成員都發(fā)揮著多種作用，所以當(dāng)JAK藥物對其他JAK家族成員出現(xiàn)抑制的時(shí)候，會產(chǎn)生多種副作用。

       Deucravacitinib則采用了差異化結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，其與TYK2的假激酶結(jié)構(gòu)域JH2結(jié)合，使TYK2呈非活性構(gòu)象。

       與JH1結(jié)構(gòu)域不同，不同的JAK家族成員的JH2結(jié)構(gòu)并不相同，所以在通過抑制這一結(jié)構(gòu)域，能只阻斷TYK2所支配的IL-23, IL-12和I型干擾素的信號傳導(dǎo)，并不會抑制其他的JAK通路。

       事實(shí)上，人們早就發(fā)現(xiàn)了這個變構(gòu)位點(diǎn)存在，只不過此前通過與JH2結(jié)合達(dá)到只抑制TYK2，而不與抑制JAK家族成員的想法僅僅停留在概念上。

       直到百時(shí)美施貴寶針對TYK2研發(fā)的變構(gòu)程序，將 TYK2 的選擇性提高了幾個數(shù)量級，超過了所有其他以前的方法，最終deucravacitinib的臨床二期試驗(yàn)成功，這一概念才得到證實(shí)。

       此外，在研究過程中百時(shí)美施貴寶還發(fā)現(xiàn)，決定TYK2抑制劑選擇性的一個關(guān)鍵甲基非常容易被代謝，所以使用氘原子進(jìn)行替換，解決了這一問題。

       實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果也證明了，接受deucravacitinib治療患者中沒有發(fā)現(xiàn)與JAK1、JAK2、JAK3相關(guān)的不良反應(yīng)信號。

       可以說，正是在經(jīng)過層層改造、優(yōu)化后，百時(shí)美施貴寶終于得到了一款成功的TYK2抑制劑。

       目前，deucravacitinib正在被評估用于銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、狼瘡等多種免疫介導(dǎo)疾病。在自免領(lǐng)域，一個不容忽視的新勢力玩家正在緩緩出現(xiàn)。

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       總結(jié)

       Deucravacitinib獲批上市之后，也徹底讓TYK2抑制劑成為“風(fēng)口”， Nimbus、Ventyx 、Alumis 等第二代 TYK2 抑制劑玩家備受矚目。

       9月12日，Ventyx公司的股價(jià)就大幅上漲64.98%，市值一度超過20億美金。

       一場關(guān)于TYK2抑制劑的追逐戰(zhàn)已經(jīng)開啟，國內(nèi)藥企也沒有落下。

       目前，包括高光制藥、嘉越醫(yī)藥、啟元生物、諾誠健華、海思科、百濟(jì)神州等藥企，都在開展TYK2靶點(diǎn)藥物的研發(fā)。

       雖然安全性問題一直猶如達(dá)摩克里斯之劍高懸在JAK藥物都得頭頂。

       但百時(shí)美施貴寶用親身經(jīng)歷告訴我們，一切都可以通過技術(shù)去解決問題。

       這也進(jìn)一步說明了，核心研發(fā)能力在創(chuàng)新藥行業(yè)的重要性。

       就國內(nèi)創(chuàng)新藥如今所處的階段來看，F(xiàn)ast follow已經(jīng)難以破內(nèi)卷，未來通過創(chuàng)新式的結(jié)構(gòu)優(yōu)化、差異化的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，向First in class／Best in calss邁進(jìn)才是正道。

       百時(shí)美施貴寶后，誰能成功？讓我們拭目以待。