前言

       在我國藥品集采常態(tài)化大環(huán)境下，醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展至高端升級、差異化突圍的下半場，且創(chuàng)新藥開發(fā)投入與風(fēng)險高，部分靶點(diǎn)同質(zhì)化競爭嚴(yán)重，此時，高技術(shù)、高壁壘的高端制劑不失為一條創(chuàng)新的“捷徑”。相比于普通仿制藥，高端制劑研發(fā)工藝及市場準(zhǔn)入壁壘高，競品較少；相比于創(chuàng)新藥，高端制劑研發(fā)周期短，能有效節(jié)約研發(fā)成本。因此高端制劑是企業(yè)差異化發(fā)展的高性價比方向，其產(chǎn)品創(chuàng)造的收入不亞于新分子實體。那么，目前國內(nèi)高端制劑的研發(fā)情況如何？哪些企業(yè)在布局？

       高端制劑的概念及應(yīng)用

       高端制劑主要指的是通過特別的載體或者手段，將藥物分散在結(jié)構(gòu)特殊的體系中，從而不同于傳統(tǒng)給藥機(jī)制的藥品，可以達(dá)到改變釋放速度、實現(xiàn)精準(zhǔn)給藥、減少給藥頻率等目的。許多已經(jīng)上市的藥物雖然療效確切，但存在毒副作用大、使用不方便或生物利用度差等缺點(diǎn)，高端制劑即可針對性的克服這一類缺點(diǎn)，提升藥物療效。高端制劑的特殊劑型包括脂質(zhì)體、微球、口溶膜、膠束、納米粒、PEG（聚乙二醇）化等眾多緩控釋和靶向劑型，其中微球、脂質(zhì)體等是制劑領(lǐng)域中難度較大、研發(fā)門檻較高的劑型，并已成為藥物開發(fā)的主流趨勢之一。

       下面我們從脂質(zhì)體、微球、口溶膜、膠束、納米粒等幾種主流劑型來了解下國內(nèi)高端制劑的布局和進(jìn)展。

       1 脂質(zhì)體制劑

       脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙分子層所形成的一種超微球形載體制劑，是納米載藥系統(tǒng)的典型代表。當(dāng)兩性分子如磷脂分散于水相時，分子的疏水尾部聚集在一起，親水頭部暴露在水相，形成具有雙分子層結(jié)構(gòu)的封閉囊泡。在囊泡內(nèi)水相和雙分子膜內(nèi)可以包裹多種不同極性的藥物。

       脂質(zhì)體作為藥物輸送載體可以增加包封藥物的溶解度；提高藥物的治療效果，減少用藥量；減輕藥物的不良反應(yīng)；延長藥物的體內(nèi)循環(huán)時間；克服腫瘤細(xì)胞的耐藥性；提高藥物輸送的靶向性；具有良好的生物相容性。脂質(zhì)體是目前納米藥物輸送系統(tǒng)中研究最廣泛的納米載體之一。

       我國僅有3個納米脂質(zhì)體藥物獲得生產(chǎn)批文，分別為注射用紫杉醇脂質(zhì)體、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體、注射用兩性霉素B脂質(zhì)體。目前國內(nèi)市場，已上市的脂質(zhì)體制劑企業(yè)有綠葉制藥、石藥集團(tuán)、上藥新亞、常州金遠(yuǎn)和復(fù)旦張江。其中，注射用紫杉醇脂質(zhì)體是綠葉制藥的拳頭產(chǎn)品，所占市場份額將近60%；而鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的銷售額中，石藥集團(tuán)占比最高。

       綠葉制藥

       綠葉制藥注重各類高壁壘技術(shù)的研發(fā)和創(chuàng)新，建立多個技術(shù)平臺，推進(jìn)了我國在高端制劑領(lǐng)域的發(fā)展。其注射用紫杉醇脂質(zhì)體是全球首 個獲批上市的紫杉醇脂質(zhì)體產(chǎn)品，用于治療非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌。此外，公司另有包括鹽酸羅哌卡因脂質(zhì)體混懸注射液等多個在研項目。

       石藥集團(tuán)

       石藥集團(tuán)開發(fā)的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液（商品名：多美素）去年獲NMPA批準(zhǔn)通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價。鹽酸多柔比星主要用于多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌的化療。目前，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液在國內(nèi)共有3家仿制藥企業(yè)獲批，分別是石藥集團(tuán)、常州金遠(yuǎn)藥業(yè)和復(fù)旦張江。

       其中，復(fù)旦張江的里葆多是首仿藥，而石藥的多美素是二仿藥，但是石藥的產(chǎn)品擁有良好療效，而且公司擁有強(qiáng)大銷售能力，在不斷搶占市場份額后，市占率已經(jīng)達(dá)到 40.4%，遠(yuǎn)超復(fù)旦張江。

       2 微球制劑

       微球是指藥物溶解或分散在高分子材料中形成的球形微粒，微球粒徑范圍一般為1~500um，小的可以是幾納米，大的可達(dá)800um。微球制劑可以采用可生物降解聚合物作為骨架材料包裹住藥物，形成可以供注射途徑給藥的制劑，能夠在固定時間內(nèi)以一定速率釋放藥物來維持有效的血藥濃度從而減少給藥次數(shù)，同時降低血藥濃度波動，達(dá)到長效、緩釋的目的。微球制劑能夠更好保護(hù)藥物不受損害，因此適合那些分子量小、生物半衰期短、活性高、治療窗寬和需要長期用藥的藥物。目前相關(guān)緩控釋微球技術(shù)已經(jīng)較為成熟。國內(nèi)微球制劑研發(fā)的主要參與者有麗珠集團(tuán)、綠葉制藥、圣兆藥物等，其中麗珠集團(tuán)是我國微球制劑的領(lǐng)頭羊。

       麗珠集團(tuán)

       2009年，麗珠集團(tuán)成功研發(fā)并上市了我國第一個緩釋微球制劑——注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球，主要用于治療子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤，開啟了我國微球領(lǐng)域的新篇章。

       除此之外，麗珠集團(tuán)還有注射用阿立哌唑微球（1個月緩釋）、注射用醋酸亮丙瑞林微球（三個月緩釋）、注射用醋酸曲普瑞林微球（一個月緩釋）、注射用醋酸奧曲肽微球（1 個月緩釋）、注射用雙羥萘酸曲普瑞林微球（3個月緩釋）正在研發(fā)中。

       綠葉制藥

       2021年，綠葉制藥宣布，其注射用利培酮微球（II）（商品名：瑞欣妥）已獲 NMPA 批準(zhǔn)上市。這是該公司第一個由長效緩釋平臺開發(fā)的獲批上市創(chuàng)新制劑。

       瑞欣妥是一種長效注射劑，每兩周肌肉注射一次?？擅黠@改善口服抗精 神病藥物在精 神分裂癥患者中普遍存在的用藥依從性，并將簡化精 神分裂癥的治療療程。

       圣兆藥物

       公司專注靶向制劑和長效緩釋制劑兩大研究方向，主要鉆研微球、微晶和脂質(zhì)體等技術(shù)。研發(fā)產(chǎn)品主要針對惡性腫瘤、精 神疾病、子宮內(nèi)膜異位癥等重癥疾病，在研產(chǎn)品有利培酮微球、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液和鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液等十幾種創(chuàng)新制劑。其中，利培酮微球、艾塞那肽微球已處于車間工藝驗證階段，即將進(jìn)行生產(chǎn)臨床樣品和BE研究，預(yù)計2-3年內(nèi)商業(yè)化上市。

       除此之外，國內(nèi)藥企還有長春金賽、齊魯制藥也在布局微球制劑研發(fā)。目前，微球市場在我國正處于高速增長期，盡管所占全球份額較少，但是日后我國微球市場規(guī)模將會持續(xù)擴(kuò)大。

       3 口溶膜制劑

       口溶膜是一種新型的藥物傳遞方式，具有給藥靈活性高和患者用藥順應(yīng)性高等優(yōu)點(diǎn)。將藥物負(fù)載于口溶膜中，服用后藥物在口腔內(nèi)崩解，藥物通過口腔粘膜或胃腸道吸收，可使藥物迅速起效，并可減輕或避免藥物的首過效應(yīng)，提高藥物的生物利用度。口溶膜給藥方便，尤其適合兒童患者、精 神障礙患者、老年患者及急救服用。

       口溶膜制劑在開發(fā)過程中面臨諸多挑戰(zhàn)和風(fēng)險，如掩味方法的優(yōu)化、成膜材料及包裝材料的篩選、規(guī)?；a(chǎn)設(shè)備的選型及產(chǎn)業(yè)化工藝的選擇等。

       目前，國內(nèi)共4款口溶膜獲批生產(chǎn)。其中，齊魯制藥擁有3三款，分別為他達(dá)拉非口溶膜、奧氮平口溶膜、孟魯司特鈉口溶膜；恒瑞的昂丹司瓊口溶膜為首 款仿制。

       此外，賽生醫(yī)藥（中國）、四川科倫、上?，F(xiàn)代制藥等公司，也已紛紛布局口溶膜賽道。

       4 膠束制劑

       膠束制劑指在水溶液中，當(dāng)表面活性劑達(dá)到一定濃度時，分子自組裝形成有序排列的熱力學(xué)穩(wěn)定膠狀團(tuán)聚體。膠束具有增溶難溶藥物、提高生物利用度、靶向性等優(yōu)點(diǎn)，在抗腫瘤藥中的應(yīng)用較為廣泛。

       2021年10月，上海誼眾的紫杉醇膠束在國內(nèi)獲批上市，用于聯(lián)合鉑類治療表皮生長因子受體基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶陰性、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。紫杉醇膠束的臨床價值主要是增加耐受劑量以擴(kuò)展適應(yīng)癥至胰 腺癌、膀胱癌、卵巢癌等。

       目前國內(nèi)注冊申報的膠束制劑品種數(shù)不多，注射用紫杉醇聚合物膠束、注射用多西他賽聚合物膠束申報企業(yè)數(shù)較多。紫杉醇、多西他賽均屬于紫杉烷類抗腫瘤藥，其早期上市制劑需采用表面活性劑增溶，存在較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，開發(fā)成脂質(zhì)體、膠束、白蛋白結(jié)合型、納米粒等新型藥物制劑可解決這個問題。

       5 納米粒制劑

       納米粒是以天然或合成高分子材料為載體的固態(tài)載藥膠體微粒，一般粒徑為10-1000nm。納米粒對肝、脾、骨髓等部位具有被動靶向性，可作為抗癌藥的載體，也可提高抗生素、抗病毒 藥的治療效果。

       目前國內(nèi)在研的納米制劑品種數(shù)不多。主要包括武漢利元亨藥物的注射用熊果酸納米脂質(zhì)體、常州金遠(yuǎn)藥業(yè)的注射用兩性霉素B復(fù)合磷脂納米脂質(zhì)體、北京萬生藥業(yè)的非諾貝特片（納米）、注射用多西他賽納米粒等。

       結(jié)語

       高端制劑憑借進(jìn)入壁壘高，研發(fā)工藝具備一定的探索難度、競品較少、受集采政策影響較小，以及具有明顯的研發(fā)經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢等，已成為備受資本青睞的一個黃金賽道，追逐熱潮也已經(jīng)在醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)逐漸涌現(xiàn)。按研發(fā)進(jìn)展預(yù)測，2022-2023年將有大批高端制劑產(chǎn)品上市，這一市場將迎來爆發(fā)期。

       另外，我國政策也大力支持高端制劑的研發(fā)。2016年2月，李總理主持國務(wù)院常務(wù)會議，部署推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新升級。會議確定瞄準(zhǔn)群眾急需，加強(qiáng)原研藥、首仿藥、中藥、新型制劑、新型醫(yī)療器械等的研發(fā)創(chuàng)新，加快腫瘤、糖尿病、心腦血管疾病等多發(fā)性疾病和罕見病重大藥物產(chǎn)業(yè)化。我國醫(yī)藥“十三五”規(guī)劃中，國家更是提出將大力發(fā)展新型制劑，其中將重點(diǎn)發(fā)展脂質(zhì)體、脂微球、納米制劑等新型注射給藥系統(tǒng)等。

       而對于藥企來說，高端制劑的研發(fā)和應(yīng)用有助于提高藥物效果、減少用藥次數(shù)、降低副作用等，無疑也是藥物更新迭代的優(yōu)選項。

       參考：

       1.https://www.futuremarketinsights.com/reports/liposomal-doxorubicin-market；

       2.孫慧萍,張國喜,程光,陳文忠,楊榮,李劍光.脂質(zhì)體藥物的制備方法及臨床應(yīng)用[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2019,50(10):1160-1171；

       3.Gadekar V, Borade Y, Kannaujia S,et al. Nanomedicines accessible in the market for clinical interventions[J]. Journal of Controlled Release, 2021, 330:372-397；

       4.《圣兆藥物全研發(fā)管線：4款產(chǎn)品推進(jìn)到BE階段，10余款在研》，圣兆藥物，2022-04-26；

       5.《微球脂質(zhì)體專題報告：制劑升級大勢所趨，百億藍(lán)海“微”處可見》，廣證恒生，2018-10-25。