在國家衛(wèi)健委、國家藥監(jiān)局等多方努力下，9月22日，作為臨床急需藥品臨時進口的原研藥，也一度被稱為“救命藥”的氯 巴占在北京協(xié)和醫(yī)院開出全國 第一張?zhí)幏健?/p>

       氯 巴占用于治療兒童罕見難治性癲癇，在輔助治療中具有十分重要的地位，可以說是對這類疾病對癥且副作用更小的“救命藥”。但由于氯 巴占在我國屬于第二類精 神藥品，具有一定成癮性，此前并未在國內(nèi)獲批上市。

       2021年，“販毒媽媽”“千人聯(lián)名”等事件讓氯 巴占引發(fā)持續(xù)社會關注，期盼該藥物上市的呼聲越來越急切。

       為了滿足患者對氯 巴占這類國外已上市、國內(nèi)無供應的少量特定臨床急需藥品的需求，今年6月，國家衛(wèi)健委、國家藥監(jiān)局聯(lián)合制定發(fā)布了《臨床急需藥品臨時進口工作方案》和《氯 巴占臨時進口工作方案》。

       《方案》明確，在北京協(xié)和醫(yī)院牽頭的遍布全國的50家三級醫(yī)院，進口氯 巴占將陸續(xù)落地，患兒和家屬經(jīng)過符合條件的醫(yī)師開具處方，可以購買到氯 巴占。

       除了允許進口之外，為解決氯 巴占國內(nèi)短缺問題，我國采取了“臨時進口+仿制”兩條路徑。

       在2022年9月20日，宜昌人福藥業(yè)有限公司（下稱“人福藥業(yè)”）官網(wǎng)發(fā)布一則消息，稱該公司近日收到國家藥監(jiān)局核準簽發(fā)氯 巴占片《藥品注冊證書》（下稱“證書”），意味著我國即將擁有國產(chǎn)首 個氯 巴占仿制藥，同時也意味著該公司也具備了在國內(nèi)市場銷售該藥品的資格。人福藥業(yè)相關負責人表示，預計國產(chǎn)氯 巴占將于年內(nèi)上市。

       國產(chǎn)氯 巴占于今年9月14日獲批

       來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       癲癇的概況

       癲癇（Epilepsy），俗稱“羊角風”或“羊癲風”，是由于大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。

       據(jù)最新流行病學資料顯示，我國癲癇的總體患病率為7.0‰，1年內(nèi)有發(fā)作的活動性癲癇患病率為4.6‰，年發(fā)病率為28.8/ 10 萬。據(jù)此估計中國約有900萬左右的癲癇患者，其中500～600萬是活動性癲癇患者，同時每年新增加癲癇患者約40萬。癲癇可能發(fā)生于任何年齡段，其中兒童及老年人（65歲以上）的發(fā)病率較高。在中國，癲癇已經(jīng)成為神經(jīng)科僅次于頭痛的第二大常見病。

       癲癇按照國際抗癲癇聯(lián)盟在1981年提出的癲癇發(fā)作分類方案可分為：部分性/局灶性發(fā)作、全面性發(fā)作、不能分類的發(fā)作。根據(jù)引起癲癇的病因不同，可將癲癇分為：特發(fā)性癲癇綜合征、癥狀性癲癇綜合征、反射性癲癇綜合征、良性癲癇綜合征等。

       在未發(fā)病的情況下，癲癇患者與正常人無異，但當癲癇發(fā)作時，可能表現(xiàn)為：口吐白沫、四肢抽搐、意識喪失等。癲癇作為一種慢性疾病，雖然短期內(nèi)對患者無明顯影響，但因發(fā)病時間及癥狀不可控，因此從長期來看，依然會對患者的生活造成重大影響。

       癲癇的常用藥

       癲癇的治療方式多種多樣，包括飲食療法，手術(shù)干預及藥物治療等。近幾年來火爆全網(wǎng)的生酮飲食（Ketogenic Diet），原本是為了減輕癲癇癥狀的。在眾多治療癲癇的方法中，服用抗癲癇藥物治療是首選的治療方式。

       抗癲癇藥物經(jīng)過了幾十年的發(fā)展和迭代，產(chǎn)生了一代又一代的明星產(chǎn)品。在選擇癲癇的治療藥物時，需要根據(jù)發(fā)病的情況選擇合適的藥物，否則可能會加重病情。

       表一 不同發(fā)作類型癲癇用藥

       下面將簡單介紹幾種常見的抗癲癇藥物——

       1 苯 巴比 妥（PB）

       苯 巴比 妥結(jié)構(gòu)式

       來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       苯 巴比 妥（PB）是一種經(jīng)典的抗癲癇病藥。對于全身強直-陣攣性發(fā)作、部分性發(fā)作癲癇具有較好的治療作用，但對于失神性癲癇則無效。苯 巴比 妥具有適應性較廣，半衰期長、價格便宜等優(yōu)點。但由于其對認知功能具有較大影響，目前在發(fā)達國家已被降為第二線抗癲癇藥物。

       2 卡馬西平（CBZ）

       卡馬西平結(jié)構(gòu)式

       來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       卡馬西平（Carbamazepine，CBZ）是治療局灶性發(fā)作的首選藥物，但可能會加重失神發(fā)作及肌陣攣發(fā)作。CBZ口服吸收不規(guī)則，起效慢，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)時間等在個體間差異極大。

       3 左乙拉西坦（LEV）

       左乙拉西坦結(jié)構(gòu)式

       來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       藥渡數(shù)據(jù)庫資料顯示：左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）是一種具有全新抗癲癇作用機制的新型抗癲癇藥物，其最早由比利時UCB公司研制，緩釋片劑型于2008年獲FDA批準在美國上市。目前，國內(nèi)已上市劑型為片劑、口服溶液、注射劑，尚無緩釋片上市銷售。

       臨床上，左乙拉西坦是局灶性發(fā)作聯(lián)合用藥的首選藥物，在青少年肌陣攣癲癇（Juvenile Myoclonic Epilepsy，JME) 和特發(fā)性全面型癲癇（Idiopathic Generalized Epilepsy，IGE）治療中作為替代丙戊酸鈉的備選藥物。

       左乙拉西坦的不良反應很少，這個優(yōu)點使它在一眾新型 AEDs 中更為出眾。常見的不良反應主要是嗜睡、乏力和頭暈，與劑量相關。

       氯 巴占對癲癇的作用

       氯 巴占于 1966 年首次合成，1970 年和 1974 年作為抗焦慮藥 物分別在澳大利亞和法國獲得審批。此后，氯 巴占作為一種新型苯二氮（Benzodiazepine，BZD）類藥物廣泛應用于抗癲癇的藥物治療。

       1987年法國相關部門批準氯 巴占用于使用一種或多種 ASMs 標準治療后，癲癇發(fā)作仍未完全控制患者的添加治療；2000 年日本批準氯 巴占用于治療以復雜部分性發(fā)作為 特征的難治性癲癇的輔助治療，2005 年加拿大批準該藥作為癲癇全面性強直陣攣發(fā)作、肌陣攣發(fā)作及局灶起源知覺障礙發(fā)作的添加用藥。

       截至 2007 年， 氯 巴占已獲得全球 100 多個國家的認可。

       2007 年氯 巴占在美國獲得孤兒藥資格認定，用于成人及年齡≥ 2 歲兒童 Lennox-Gastaut 綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）癲癇發(fā)作的輔助治療，并于 2011 年 10 月獲得FDA批準上市。

       大量研究證實，LGS、Dravet 綜合征（Dravet syndrome，DS）和肌陣攣-失張力癲癇（Epilepsy with myoclonic-atonic seizures，EMAS）等兒童期起病的難治性癲癇患者可從氯 巴占治療中獲益。

       氯 巴占與典型 BZD 類藥物的化學結(jié)構(gòu)基本相似，其結(jié)構(gòu)的獨特之處為其二氮雜環(huán)中的氮原子在第 1 和第 5 位上，屬于 1,5-BZD 類藥物，而典型 BZD 類藥物的氮原子在第 1 和第 4 位上，屬于 1,4-BZD 類藥物。

       由于結(jié)構(gòu)差異，氯 巴占對 GABAA受體的 α2 亞基具有高度選擇性，而1,4-BZD 類藥物主要與 α1 亞基相結(jié)合 。α1亞基介導鎮(zhèn)靜，而 α2亞基介導抗焦慮， 且二者均具有抗癲癇發(fā)作的作用，因此與1,4-BZD 類藥物相比，氯 巴占表現(xiàn)出較強的抗焦慮和抗驚厥特性，而鎮(zhèn)靜的副作用減少，具有良好耐受性。

       根據(jù)《協(xié)和醫(yī)學雜志》今年八月底發(fā)布的《氯 巴占治療難治性癲癇專家共識》,氯 巴占適用于以下三種癲癇的治療:

       1 Lennox-Gastaut綜合征

       LGS 是一種兒童期起病、罕見的癲癇性腦病，最常見于3~5 歲兒童.現(xiàn)階段 LGS 的主要治療策略包括藥物治療、生酮飲食及外科手術(shù)。在藥物治療中，國內(nèi)外指南與共識多推薦丙戊酸（Valproic acid）為一線治療藥物， 一線治療無效時，可考慮拉莫三嗪（Lamotrigine）、托吡酯（Topiramate）、盧非酰胺（Rufinamide，國內(nèi)未上市）、氯 巴占和大 麻二酚（Cannabidiol，國內(nèi)未上市）等輔助治療藥物。

       氯 巴占用于 LGS 的輔助治療已獲得多個國際指南與共識的推薦。2017年倫 敦大學兒童健康研究所發(fā)表的一項 LGS 治療專家共識提出，在叢集性癲癇發(fā) 作（Cluster seizures）、長時間失神發(fā)作（Prolonged absences）和非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（Non-convulsive status epilepticus）等 LGS“危機”時刻下，若丙戊酸治 療無效，推薦起始間歇、短期使用氯 巴占（3~5 d）；如果癲癇跌倒發(fā)作（Drop seizures）治療困難時，可考慮規(guī)律使用氯 巴占，但需警惕該藥的成癮性。

       2 Dravet綜合征（DS）

       DS 是一種嬰幼兒期起病、罕見的遺傳性發(fā)育性癲癇性腦病。DS 具有發(fā)病年齡早（多見于1歲以內(nèi)兒童）、發(fā)作類型多樣、發(fā)作頻率高、認知損害重、熱敏感性和易發(fā) 生癲癇（半側(cè)陣攣）持續(xù)狀態(tài)等特點。大多數(shù) DS 患者的癲癇發(fā)作難以控制，常需丙戊酸、托吡酯、氯 巴占、司替戊醇（國內(nèi)未上市）和左乙拉西坦等多種抗癲癇藥物（Anti-Seizure Medication，ASMs） 聯(lián)合應用。

       目前，DS 相關的治療指南或共識均推薦在丙戊酸治療無效或患者不耐受時，可輔助添加氯 巴占進行治療。相關指南包括 2015 版中國抗癲癇協(xié)會（China Association Against Epilepsy，CAAE）臨床診療指南、2017 年北美發(fā)表的關于 優(yōu)化 DS 診治共識、2019 年歐洲的一項關于嬰兒及成人 DS 護理指南以及 2021 年蘇格蘭校際指南網(wǎng)絡（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN 指南）。

       其中，SIGN 指南推薦氯 巴占作為添加藥物用于丙戊酸控制不佳年齡≥ 3 歲 DS 患兒的治療。

       3 肌陣攣-失張力癲癇（EMAS）

       EMAS 亦稱為 Doose 綜合征，是一種兒童早發(fā)、罕見的發(fā)育性癲癇性腦 病，起病年齡為 6 月齡~6 歲，其中 2~4 歲兒童高發(fā). 目前該病沒有明確的推薦治療方案，現(xiàn)有的治療手段包括 ASMs、生酮飲食、類固醇類藥物及手術(shù)治療。由于 EMAS 易發(fā)展為耐藥性癲癇，常需多種 ASMs 聯(lián)合治療。

       指南建議: 對于年齡≥ 2 歲 EMAS 患兒，若丙戊酸和拉莫三嗪治療無效，可嘗試添加氯 巴占輔助治療。

       由于病情及患者體質(zhì)量的不同，氯 巴占給藥方案存在差異，但均從小劑量開始并逐漸增加劑量，最終的給藥劑量需根據(jù)患者的臨床反應和耐受情況個體化確定，需注意的是，給藥劑量超過 5 mg/d 時需分兩次口服。

       氯 巴占給藥方案

       結(jié)語

       從1970年氯 巴占在澳大利亞獲批，到2011年在美國獲批，氯 巴占并不算是一個新藥。然而，氯 巴占憑借其在罕見難治性癲癇輔助治療的不可替代性，得到國家政策鼓勵，身負“重責”的國內(nèi)藥企響應國家號召，積極推動罕見病急需臨床用藥產(chǎn)業(yè)化。

       如今，罕見病賽道越來越被研發(fā)型藥企所看重，不少藥企已經(jīng)開始布局扎根，這對醫(yī)藥行業(yè)生態(tài)，小眾患者用藥保障，社會民生來說都是一個好現(xiàn)象。但我們還需要企業(yè)牢記制藥的初心，社會對小眾患者的關懷助推發(fā)聲，政策的及時響應，讓更多的疾病有藥可治，給更多的患者帶來希望。

       參考資料：

       [1]金鏞. 抗癲癇藥新舊陣營PK 誰是頭號選手？[N]. 醫(yī)藥經(jīng)濟報,2021-10-25(005).

       [2]張波,張抒揚.氯 巴占治療難治性癲癇專家共識（2022）[J/OL].協(xié)和醫(yī)學雜志:1-33[2022-09-23].