成藥靶點，可遇不可求。而Claudin18.2靶點，簡直是為靶向藥而生。在介紹Claudin 18.2（CLDN18.2）靶點前，先來了解下Claudin（CLDN）。

       Claudin是一個蛋白質(zhì)家族，于1998年被發(fā)現(xiàn)，其作用是作為物理和化學屏障，維持控制細胞間分子交換。Claudin具有4個跨膜結(jié)構(gòu)域，參與機體生理過程如細胞旁通透性和電導的調(diào)節(jié)，廣泛分布于胃、胰 腺和肺組織。作為構(gòu)成細胞緊密連接的重要分子，Claudin決定了上皮細胞的滲透性，也起到阻擋細胞膜表面蛋白和脂質(zhì)擴散的作用。

       圖1. Claudin18.2蛋白結(jié)構(gòu)，來源：參考資料2

       Claudin18.2是Claudin蛋白家族中的一員，它是一種具有高度組織表達特異性的蛋白。正常情況下，Claudin18.2通常埋藏在胃黏膜中，單克隆抗體基本上接觸不到正常組織中的Claudin18.2。但在惡性腫瘤發(fā)生后，緊密連接蛋白會遭到破壞，使腫瘤細胞表面的Claudin18.2表位暴露出來，成為特定的靶點。

       研究顯示，在70%-80%的胃癌患者和60%的胰 腺癌患者的腫瘤細胞表面，都能檢測到Claudin18.2蛋白的存在。除此之外，Claudin18.2在食管癌、肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、膽管癌等多種腫瘤中也高表達。

       這也就意味著，Claudin18.2是一個極為理想的治療靶點。再加上不管是胃癌還是胰 腺癌，有效的治療手段都極為有限。這種背景下，Claudin18.2引起了國內(nèi)外藥企的廣泛關(guān)注。

       01

       國內(nèi)藥企入局者眾

       創(chuàng)勝集團更快一步

       Claudin18.2的首次高調(diào)亮相，要追溯到6年前。2016年ASCO會議上，Ganymed公司報告了其Claudin18.2單抗Zolbetuximab（IMAB362）的研究結(jié)果，當將這種新型首 創(chuàng)抗體聯(lián)合標準化療EOX（表柔比星、奧沙利鉑、卡培他濱）作為一線用藥治療Claudin18.2陽性胃癌以及胃食管交界腺癌時，可以顯著延長患者中位總生存期（8.4個月延長到13.2個月）；在Claudin18.2表達水平最高的患者中，化療+Zolbetuximab組的中位總生存期是16.7個月，而單純化療的中位總生存期是9個月，而且在治療中安全且可耐受。

       優(yōu)秀的數(shù)據(jù)使Ganymed光速被安斯泰來以14億美元收購。國內(nèi)藥企也立馬嗅到了Claudin 18.2靶點的潛力，紛紛入局該領(lǐng)域。國內(nèi)百濟神州、天境生物、傳奇生物、榮昌生物等眾多生物制藥公司以單抗、雙抗、CAR-T細胞療法、ADC等不同技術(shù)方式紛紛涌入此賽道。面對如此之大的競爭，創(chuàng)勝集團卻信心滿滿。

       這是因為目前國內(nèi)藥企的Claudin18.2項目基本都處于早期階段。創(chuàng)勝集團的Claudin18.2單抗TST001是繼安斯泰來Zolbetuximab之后全球第二款針對Claudin18.2的單抗，也是國內(nèi)研究進展最快的一款。

       TST001由創(chuàng)勝集團通過其獨立開發(fā)的免疫耐受屏障突破（IMTB）技術(shù)平臺開發(fā)?？筛哂H和力特異性結(jié)合CLDN18.2 蛋白并利用NK細胞介導抗體依賴性細胞毒 性（ADCC）和補體依賴性細胞毒 性（CDC）機制直接靶向殺死表達CLDN18.2蛋白的腫瘤細胞。利用先進的工藝技術(shù)，使TST001的巖藻糖含量在生產(chǎn)過程中大大降低，進一步增強了TST001的ADCC介導的腫瘤殺傷活性。

       在小鼠異種移植腫瘤實驗中，TST001顯示出比 IMAB362 類似物更強的抗腫瘤活性。2021年7月2日，創(chuàng)勝集團宣布正在進行的TST001劑量爬坡試驗中已經(jīng)在多線治療失敗的，有Claudin18.2表達的胃癌病人中觀察到TST001單藥治療產(chǎn)生的的快速并經(jīng)過確認的腫瘤部分緩解，結(jié)果令人鼓舞。

       2021年7月28日，F(xiàn)DA授予TST001用于治療胃癌及胃食管連接部癌的孤兒藥資格認定。同時，TST001也是中國首 個進行中美同步開發(fā)的Claudin18.2單抗。

       在今年9月的ESMO大會上，創(chuàng)勝集團以壁報形式公布了TST001聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑（CAPOX）在局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌及胃食管連接部癌患者一線治療的中期安全性與療效數(shù)據(jù)。

       在這項I/II期臨床試驗中，共有51例患者入組并接受了治療，其中包括在擴展階段（中位隨訪時間為65天）以6mg/kg劑量三周給藥一次接受TST001聯(lián)合CAPOX治療的36例患者。有可測量病灶且至少有過一次治療后腫瘤評估的15例患者中，根據(jù)RECIST1.1標準最 佳總體應(yīng)答為：

       ● 11例（73.3%）獲得部分緩解，4例（26.7%）達到疾病穩(wěn)定，疾病控制率達100%。

       ● 其中，8例Claudin18.2中/高表達及5例Claudin18.2未知表達的患者中，分別有6例和5例患者取得了部分緩解。

       研究中所有入組的患者都接受了安全性和耐受性評估。治療中出現(xiàn)的不良事件（無論有無因果關(guān)系）大多為1-2級，包括惡心、低白蛋白血癥、貧血、嘔吐、血小板計數(shù)降低。治療中出現(xiàn)的不良事件導致12例（23.5%）患者延遲給藥，5例（9.8%）患者劑量降低，但沒有導致患者停藥的情況發(fā)生。

       這些數(shù)據(jù)表明，TST001聯(lián)合CAPOX用于Claudin18.2陽性胃癌及胃食管連接部癌患者一線治療，展現(xiàn)了良好的耐受性和令人鼓舞的抗腫瘤活性。創(chuàng)勝集團還開發(fā)了一種專有免疫組化（IHC）抗體，用于支持注冊臨床試驗中Claudin18.2表達患者的篩選。

       目前TST001在中國、美國進行同步開發(fā)，預(yù)計將于2023年進入國際Ⅲ期臨床。臨床進度處于全球研發(fā)陣營的第二位，中國首位。

       02

       TST001獨具四大優(yōu)勢

       連續(xù)生產(chǎn)工藝構(gòu)筑護城河

       從技術(shù)路線來看，Claudin18.2靶向藥物的開發(fā)呈現(xiàn)百花齊放的勢頭。與Claudin18.2單抗相比，Claudin18.2 ADC藥物和Claudin18.2雙抗藥物面臨的障礙主要來自于生產(chǎn)工藝復雜導致的成本提高，以及臨床使用經(jīng)驗不如單抗藥物豐富；而高昂的成本也是Claudin18.2 CAR-T療法的掣肘之處。因此，創(chuàng)勝集團在研發(fā)立項時選擇了單抗研發(fā)及聯(lián)合用藥。除了以上優(yōu)勢外，TST001還具有如下獨特之處：

       TST001其他獨特之處

       1 親和力高，治療范圍廣

       與Zolbetuximab相比，TST001親和力更高，治療范圍更廣。Zolbetuximab的臨床數(shù)據(jù)雖然很好，但也有一定的局限性。由于Zolbetuximab是10年前開發(fā)的抗體，技術(shù)還沒有現(xiàn)在這樣成熟，所以沒有足夠高的親和力。這也使它只對Claudin18.2高表達的病人有效，對表達水平中等或較低的患者效果不明顯，所以Zolbetuximab申請的是一線療法。

       而TST001是創(chuàng)勝集團利用免疫耐受屏障突破技術(shù)設(shè)計的下一代抗體，其具有更高的親和力和更強的NK細胞介導的ADCC腫瘤殺傷活性，這也意味著TST001對Claudin18.2高、中、低表達水平的患者均可能有效，可以作為一線、二線及末線治療，具有更廣闊的市場。

       2 實行中美兩地申報

       創(chuàng)勝集團從一開始就在中美兩地同步開發(fā)TST001，未來將擁有更大的市場，同時在美國也可以有更好的定價權(quán)。

       3 臨床試驗用時更短

       由于TST001對末線患者也有效，有可能可以通過做單臂試驗進行注冊，用時更短。這將為公司節(jié)省大量的時間和金錢成本。

       4 同步開發(fā)了伴隨診斷

       為了實現(xiàn)精準治療，Claudin 18.2靶向藥物還需要伴隨診斷的工具去篩選潛在的有效人群，而伴隨診斷的抗體開發(fā)具有極高的技術(shù)難度。創(chuàng)勝集團在開發(fā)TST001的同時開發(fā)了伴隨診斷，在藥物上市后就可以同步提供給患者，而不需要等待或者依賴其他伴隨診斷產(chǎn)品的上市。

       此外，創(chuàng)勝的連續(xù)化生產(chǎn)工藝也會加快TST001的Ⅲ期研究啟動。通常藥品進入后期開發(fā)階段，都會涉及擴大生產(chǎn)規(guī)模導致的產(chǎn)品生產(chǎn)工藝變更。但采用連續(xù)化生產(chǎn)的產(chǎn)品，其從遞交IND申請到產(chǎn)品獲批，都可以采用一套相同的生產(chǎn)工藝。

       這種情況下，一個500L的發(fā)酵罐連續(xù)生產(chǎn)一個月，抗體的產(chǎn)量就能與采用傳統(tǒng)灌流工藝10000升的罐子的年產(chǎn)能相當。如果一年生產(chǎn)12批，產(chǎn)生的抗體可以支持30000個病人的治療用量。創(chuàng)勝集團在杭州的生產(chǎn)基地有3個這樣的發(fā)酵罐，一年就可以生產(chǎn)1噸的抗體原液，這樣的產(chǎn)量已能滿足產(chǎn)品商業(yè)化的需求。并且能顯著降低生產(chǎn)成本，大幅提高產(chǎn)品競爭力及盈利性。

       在公司管理方面，今年8月8日，創(chuàng)勝集團宣布任命Caroline Germa博士擔任全球藥物開發(fā)執(zhí)行副總裁及首席醫(yī)學官。Germa博士是一位杰出的醫(yī)學腫瘤學家和藥物開發(fā)領(lǐng)導者，擁有超過20年的從早期臨床試驗到后期臨床試驗和注冊的藥物開發(fā)全流程的行業(yè)經(jīng)驗，曾在輝瑞、諾華、BMS、阿斯利康等大型跨國藥企擔任重要職位。在創(chuàng)勝，Germa博士將主要負責領(lǐng)導全球開發(fā)及轉(zhuǎn)化研究團隊以推進公司的管線分子，進行注冊性試驗以獲得多個全球監(jiān)管機構(gòu)的批準，確保安全及合規(guī)，以及領(lǐng)導公司與現(xiàn)有及潛在的業(yè)務(wù)伙伴開展全球臨床合作。相信Germa博士的加入，將加速推進創(chuàng)勝產(chǎn)品管線的臨床進展。

       03

       其他潛力產(chǎn)品管線

       Zolbetuximab目前有胃癌和胰 腺癌兩個適應(yīng)癥的研究正在開展，而創(chuàng)勝在這兩者基礎(chǔ)上，還進一步探索了TST001在膽道腫瘤等其他消化道腫瘤方面應(yīng)用的可能性。

       圖2. 創(chuàng)勝集團部分腫瘤管線，來源：創(chuàng)勝集團官網(wǎng)

       另外，創(chuàng)勝腫瘤產(chǎn)品線上還有TST005（PD-L1/TGFβ）、TST003（BMP拮抗劑抗體）、MSB0254（VEGFR2）以及MSB2311（PD-L1）等產(chǎn)品在開發(fā)，這些產(chǎn)品都有與TST001聯(lián)合使用的潛力。

       1 TST003

       其中TST003是一款備受市場關(guān)注的靶向Gremlin1的高親和力單克隆抗體。Gremlin1作為TGF-β超級家族中的一員，是一種在多種人類癌癥（例如食管癌、胰 腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌及前列腺癌等）的基質(zhì)細胞中高度表達的調(diào)節(jié)蛋白，該蛋白由腫瘤相關(guān)成纖維細胞或腫瘤細胞產(chǎn)生,且與腫瘤形成有關(guān)聯(lián)，能促進癌細胞的增殖、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移。

       在臨床前研究中，TST003作為單藥或與靶向藥物聯(lián)用時在靶標表達的人源腫瘤異種移植（PDX）模型中已表現(xiàn)出抗腫瘤活性，且在多個腫瘤模型中顯示出和免疫檢查點抑制劑協(xié)同抗腫瘤活性。

       2022年5月，創(chuàng)勝集團和上海交通大學研究者就TST003用于治療雄激素陰性/低活性前列腺癌的研究結(jié)果在《Nature Cancer》上發(fā)表。該研究成果揭示了Gremlin1蛋白可促進前列腺腫瘤細胞的可塑性、促進去勢抵抗性前列腺癌發(fā)生發(fā)展,還證明了TST003和恩雜魯胺聯(lián)用對人源去勢抵抗性前列腺癌模型的協(xié)同抗腫瘤活性。TST003的臨床應(yīng)用令人期待。

       TST003是一款真正意義上的First in class產(chǎn)品。9月14日，創(chuàng)勝集團發(fā)布公告表示，TST003的臨床試驗申請獲得美國FDA批準。從進度來看，接下來創(chuàng)勝集團將會在全球范圍內(nèi)引領(lǐng)Gremlin1單抗研發(fā)。

       圖3.創(chuàng)勝集團非腫瘤管線，來源：創(chuàng)勝集團官網(wǎng)

       除了腫瘤管線外，創(chuàng)勝集團的產(chǎn)品還涉及骨科、腎病等多個領(lǐng)域。

       2 TST002

       TST002 （Blosozumab）是一款針對嚴重骨質(zhì)疏松的人源化硬骨抑素單抗候選藥物，該產(chǎn)品已獲得禮來制藥在大中華區(qū)開發(fā)及商業(yè)化的授權(quán)，并已在美國和日本完成臨床Ⅱ期研究。創(chuàng)勝集團已成功完成了技術(shù)轉(zhuǎn)移，在自己的生產(chǎn)基地建立了獨立的生產(chǎn)工藝，完成了用于臨床研究用的GMP生產(chǎn)和CDE要求的在中國開展臨床所需的所有臨床前試驗。

       目前，中國還沒有上市的抗硬骨抑素抗體療法。2021年9月，TST002在中國獲批開展臨床研究。中國有超過1億人患有不同程度的骨質(zhì)疏松癥，其中有400萬人患有嚴重骨質(zhì)疏松癥，如果TST002獲批，將為廣大的骨質(zhì)疏松病人群體帶來獲益。

       3 TST004

       TST004則是一款靶向甘露聚糖結(jié)合凝集素絲氨酸蛋白酶2（MASP2）的人源化單抗，開發(fā)用于IgA腎病（IgAN）的治療。IgA腎病是一種患病率高且治療選擇非常有限的慢性腎 臟疾病，TST004的開發(fā)有助于滿足臨床上未被滿足的需求。目前，創(chuàng)勝正與禮邦醫(yī)藥合作在大中華區(qū)開發(fā)及商業(yè)化TST004用于治療與腎 臟疾病及血液疾病有關(guān)的若干適應(yīng)癥（不包括眼科及傳染病適應(yīng)癥）。

       創(chuàng)勝集團是一家臨床階段的在生物藥發(fā)現(xiàn)、研發(fā)、工藝開發(fā)和生產(chǎn)方面具有全面綜合能力的生物制藥公司。2021年9月，公司正式登陸港交所，成為一家港股上市公司。

       創(chuàng)勝集團始終把Claudin18.2單抗藥物的研發(fā)作為公司重要戰(zhàn)略。有券商統(tǒng)計，2019年，全球胃癌患者發(fā)病人數(shù)約為106萬。以80%占比計算，全球適用于Claudin18.2靶向藥物胃癌患者數(shù)量超過80萬人。由于飲食習慣等原因，我國是胃癌高發(fā)國家。2019年，國內(nèi)胃癌患者發(fā)病數(shù)量約46萬。以同樣的比例計算，約36.8萬人適用于Claudin18.2靶向藥。即使年治療費用為5萬元，國內(nèi)這一市場規(guī)模，也將輕松超過百億。龐大的潛在市場或許也是促成國內(nèi)企業(yè)爭相布局的原因。

       04

       小結(jié)

       在當前國內(nèi)創(chuàng)新藥Fast Follow戰(zhàn)略下，產(chǎn)品的開發(fā)速度顯得更加重要。而創(chuàng)勝的核心產(chǎn)品TST001目前處于全球研發(fā)陣營的前列，具有顯著的臨床優(yōu)勢。此外，公司還開發(fā)了伴隨診斷抗體，將助力TST001的精準臨床開發(fā)。未來在激烈的市場競爭中，必將覆蓋更多的患者人群。期待TST001早日獲批上市，實現(xiàn)其商業(yè)價值。

       參考資料：

       1. 創(chuàng)勝集團招股書鏈接：https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2021/103326/documents/sehk21040105003_c.pdf；

       2. Prabhsimranjot Singh, Sudhamshi Toom and Yiwu Huang，Anti-claudin 18.2 antibody as new targeted therapy for advanced gastric cancer，Journal of Hematology & Oncology（2017）10:105；

       3. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2022 May 9；

       4. Evaluation and reflection on claudin 18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2020 Apr;32(2):263-270；

       5. 《創(chuàng)勝集團：Claudin18.2單抗TST001將啟動全球注冊臨床，臨床進度全球第二，市場空間廣闊》，動脈網(wǎng)，2022-04-01。