隨著創(chuàng)新藥政策鼓勵(lì)與仿制藥集采的常態(tài)化，不到10年的時(shí)間，國(guó)內(nèi)傳統(tǒng)藥企轉(zhuǎn)型升級(jí)、新興創(chuàng)新藥企如雨后春筍蓬勃發(fā)展，加入到創(chuàng)新藥競(jìng)爭(zhēng)賽道的企業(yè)越來(lái)越多。

       如何讓藥物創(chuàng)造變得容易？MIDD很好解決這一問(wèn)題。

       MIDD（模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)）可以在傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提升研發(fā)成功率，已具備較多成功案例（包括大家耳熟能詳?shù)膴W希替尼、帕博麗珠單抗），近年來(lái)CDE也在鼓勵(lì)推薦，是未來(lái)藥物研發(fā)所必不可少的重要手段。目前走在前列的技術(shù)型創(chuàng)新公司有晶泰科技、望石智慧、凡默谷、創(chuàng)騰科技、泰格醫(yī)藥、安渡生物等，請(qǐng)看下文。

       25%的1類創(chuàng)新藥研發(fā)在用，MIDD是什么？

       MIDD即“模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)”（略有別于早年的MBDD----基于模型的藥物研發(fā)），通過(guò)采用建模與模擬技術(shù)對(duì)生理學(xué)、藥理學(xué)以及疾病過(guò)程等信息進(jìn)行整合和定量研究，從而指導(dǎo)新藥研發(fā)和決策。

       建模與模擬，在藥物研發(fā)及其全生命周期管理中的應(yīng)用涉及多個(gè)方面，涵蓋從非臨床到臨床研究以及上市后臨床再評(píng)價(jià)的各個(gè)階段，具體如下圖所示。

       圖1 建模與模擬技術(shù)在藥物研發(fā)生命周期中的應(yīng)用示意圖

       圖片來(lái)源：CDE《模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》

       藥物發(fā)現(xiàn)階段，可用于發(fā)現(xiàn)并證明靶標(biāo)與候選藥物的結(jié)合能力；臨床前開(kāi)發(fā)階段，可以做一些體內(nèi)外相關(guān)，從而對(duì)安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，并進(jìn)一步計(jì)算FIH劑量；臨床開(kāi)發(fā)階段，可用于優(yōu)化給藥方案（如劑量爬坡設(shè)計(jì)、給藥間隔等），為后續(xù)臨床試驗(yàn)推薦劑量以及為說(shuō)明書(shū)提供支持證據(jù)，并盡可能減免開(kāi)展相同劑量的確證性臨床研究等等。

       有研究統(tǒng)計(jì)，2018年NMPA批準(zhǔn)的1類創(chuàng)新藥中，約1/4運(yùn)用了MIDD相關(guān)研究方法，另有1/3的品種被要求在上市后研究中開(kāi)展MIDD相關(guān)分析；2019年NMPA新批準(zhǔn)的抗腫瘤新藥中，約70%開(kāi)展了Pop PK等方面的研究，且進(jìn)口品種的使用率明顯高于國(guó)內(nèi)品種。

       CDE發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則有哪些？

       2020年8月，CDE發(fā)布關(guān)于公開(kāi)征求《模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)的通知；2020年底，CDE發(fā)布《模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》，正式落地執(zhí)行。

       圖2 CDE官網(wǎng)發(fā)布《模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》

       圖片來(lái)源：CDE官網(wǎng)

       2022年7月CDE發(fā)布關(guān)于“模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)（MIDD）”在新藥研發(fā)企業(yè)的實(shí)踐情況調(diào)研問(wèn)卷，其中強(qiáng)調(diào)“臨床藥理學(xué)研究對(duì)于新藥研發(fā)具有重要意義”，“建模與模擬技術(shù)的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，對(duì)于提高新藥研發(fā)效率和指導(dǎo)決策制定等具有重要作用”，也就是說(shuō)，模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)，在創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā)方面，權(quán)重相對(duì)較大。部分相關(guān)指導(dǎo)原則如下表所示。

       表1 模型相關(guān)的指導(dǎo)原則部分列表

       FDA成功案例，K藥、9291

       有研究證實(shí)，從FDA公開(kāi)的創(chuàng)新藥審評(píng)報(bào)告看，提交新藥注冊(cè)申請(qǐng)的品種幾乎全部包含MIDD的研究?jī)?nèi)容，如9291（奧希替尼）、K藥（帕博麗珠單抗）。

       9291（奧希替尼）

       奧希替尼主要由肝 臟代謝（CYP3A4/5酶），腎 臟清除占比很小，體外轉(zhuǎn)運(yùn)體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，奧希替尼為乳腺癌耐藥蛋白抑制劑，提示當(dāng)該藥物與CYP3A酶底物、誘導(dǎo)劑、抑制劑或BCRP底物聯(lián)用時(shí)，可能發(fā)生DDI。故開(kāi)展了奧希替尼與伊曲康唑（CYP3A強(qiáng)抑制劑）、利福平（CYP3A強(qiáng)誘導(dǎo)劑）、辛伐他?。–YP3A底物）及瑞舒伐他?。˙CRP底物）的DDI研究。上述過(guò)程中，使用了Simcyp軟件（PBPK建模和模擬平臺(tái)），建立PB PK-DDI模型，最終基于PBPK模型的DDI預(yù)測(cè)和模擬研究策略，充分利用體外和部分臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，豁免了非必要臨床試驗(yàn)。

       K藥（帕博麗珠單抗）

       FIH早期，通過(guò)建立Imax模型，初步估測(cè)出1mg/kg給藥即可達(dá)到體外靶標(biāo)受體占據(jù)飽和，從而確定了FIH試驗(yàn)的最大推薦起始劑量，啟動(dòng)KEYNOTE‐001研究。

       利用臨床前小鼠實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)構(gòu)建了帕博利珠單抗PK/PD腫瘤生長(zhǎng)抑制模型并外推至人類，結(jié)果表明當(dāng)劑量為2mg/kg時(shí)，帕博利珠單抗的受體占據(jù)率超過(guò)95%，實(shí)現(xiàn)腫瘤體積減少大于30%的概率達(dá)到坪值，提示2mg/kg可作為臨床試驗(yàn)的有效劑量，并結(jié)合循環(huán)進(jìn)行建模與模擬，后續(xù)臨床研究中，該劑量水平（2mg/kg）被用于在晚期黑色素瘤和NSCLC患者中開(kāi)展的更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

       PopPK模型分析表明，帕博麗珠單抗的PK曲線與經(jīng)典治療性單克隆抗體一致，表現(xiàn)出有限的分布容積、低清除率和低變異性，內(nèi)在因素和外在因素對(duì)帕博利珠單抗的暴露沒(méi)有具有臨床意義的影響。

       后將部分臨床試驗(yàn)血藥濃度數(shù)據(jù)納入模型并重新擬合，模擬了固定劑量給藥的系統(tǒng)暴露情況，并與基于體重給藥的方案進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果表明，兩種給藥方案的PK變異性相當(dāng)，并進(jìn)一步證實(shí)了基于PopPK模型預(yù)測(cè)的該方案的準(zhǔn)確性，最終FDA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗由基于體重給藥改為固定劑量給藥的申請(qǐng)。

       除上述極具代表的案例外，F(xiàn)DA還有很多其他經(jīng)典案例，如：

       1）Nesiritide，1999年FDA發(fā)出不能批準(zhǔn)的信函，建議申請(qǐng)者優(yōu)化劑量，使預(yù)期外效果最小化，同時(shí)能快速達(dá)到預(yù)期療效，通過(guò)E.R模型，最終模擬出可達(dá)到最 佳利益/風(fēng)險(xiǎn)的劑量，申請(qǐng)者選擇該劑量方法進(jìn)行臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)與模擬結(jié)果相近，申請(qǐng)者將試驗(yàn)結(jié)果提交給FDA后，F(xiàn)DA在2001年批準(zhǔn)了該藥用于治療急性心衰。

       2）Zoledronicacid，FDA通過(guò)建模分析表明，藥物暴露量與腎毒 性相關(guān)，與申請(qǐng)者討論后，建議輕中度腎功能不全患者根據(jù)AUC調(diào)整劑量，并將該建議添加到說(shuō)明書(shū)中。

       學(xué)術(shù)界近年MIDD文獻(xiàn)案例

       除了上述基于監(jiān)管方面的成功案例，文獻(xiàn)方面也有很多較好的研究成果，現(xiàn)舉例部分如下。

       群體藥代動(dòng)力學(xué)模型

       結(jié)構(gòu)模型通常包括吸收、處置模型和藥效學(xué)模型。吸收模型常見(jiàn)的包括零級(jí)、一級(jí)、混合模型、漸變吸收模型及特殊模型等；處置模型就是指的傳統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)中的房室模型，包括一、二、三室等房室模型；藥效學(xué)模型包括線性模型或Sigmoid模型等。藥效學(xué)模型最重要的參數(shù)包括藥物的最大藥效（Emax）和達(dá)到最大藥效一半時(shí)藥物濃度（EC50）。

       例1：模型支持Lorlatinib臨床前藥代動(dòng)力學(xué)的評(píng)價(jià)

       《Journal of Pharmaceutical Sciences》（2022），有研究通過(guò)使用一系列轉(zhuǎn)基因小鼠，避免轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶對(duì)藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響，后服用Lorlatinib，測(cè)定相應(yīng)的PK數(shù)據(jù)，并通過(guò)相應(yīng)的群體藥代動(dòng)力學(xué)建模方法，最終推斷Lorlatinib主要是溶解在小鼠的胃中，且在腸中吸收率會(huì)降低。Lorlatinib所遞交到FDA的吸收曲線使用的是混合模型，且最終的模型擬合曲線也大大相近。

       圖3 Lorlatinib藥代動(dòng)力學(xué)模型擬合度

       圖片來(lái)源：Journal of Pharmaceutical Sciences（2022）495-504

       藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)模型

       PK-PD模型是綜合研究體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程與藥效量化指標(biāo)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程，把藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)所描述的時(shí)間、藥物濃度、藥物效應(yīng)三者間關(guān)系有機(jī)地結(jié)合在一起進(jìn)行研究，有助于更為全面和準(zhǔn)確地了解藥物的效應(yīng)隨劑量（濃度）及時(shí)間而變化的規(guī)律。PK-PD模型的應(yīng)用范圍非常廣泛，可應(yīng)用于活性藥物的篩選、I期臨床最大耐受計(jì)量的確定、作用機(jī)制的研究、臨床指導(dǎo)用藥、優(yōu)化給藥方案、制劑評(píng)價(jià)，等等。

       例2：丙泊酚PK-PD前瞻性臨床驗(yàn)證

       現(xiàn)有臨床研究模型大都來(lái)自特定人群的數(shù)據(jù)，嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，這些模型的使用僅限于這些人群，而開(kāi)展的更為廣泛的丙泊酚PK-PD模型，目的是在接受全身麻 醉的兒童、成人、老年、肥胖成人受試者中前瞻性的驗(yàn)證該模型，最終證實(shí)在臨床麻 醉中，該研究的PK-PD模型整體預(yù)測(cè)性較好（更傾向于群體PK-PD）。

       圖4 PK-PD模型的目標(biāo)濃度和年齡之間的關(guān)系

       圖片來(lái)源：British Journal of Anaesthesia, 126 (2): 386-394 (2021)

       基于生理的藥代動(dòng)力學(xué)模型

       生理藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）模型可以通過(guò)藥物的理化性質(zhì)和體外試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)模擬藥物在各種組織以及血液中的經(jīng)時(shí)變化過(guò)程。此外，還能將藥物在動(dòng)物體內(nèi)的PK行為，通過(guò)種屬間外推，預(yù)測(cè)人體PK。PBPK模型考慮了影響藥物吸收、分布和消除等過(guò)程因素，描述藥物在各組織及器官中的暴露量及其經(jīng)時(shí)變化過(guò)程。因此，PBPK模型允許早期預(yù)測(cè)局部器官組織濃度，這可以與藥效學(xué)模型相關(guān)聯(lián)，評(píng)估任何特定組織的反應(yīng)?

       例3：Danirixin游離堿和各種鹽的成藥性研究

       運(yùn)用PBPK模型考察了目前正處于臨床研究階段、用于治療慢性阻塞性肺病的藥物Danirixin（GSK1325756）游離堿和各種鹽的成藥性，PBPK模型證實(shí)了在質(zhì)子泵抑制劑的存在下游離堿的生物利用度降低（AUC下降為原來(lái)的42%，Cmax下降為原來(lái)的27%），而氫溴酸鹽未觀察到PK暴露的等效降低，并且與游離堿相比，氫溴酸鹽暴露增加（AUC增加了1.32倍，Cmax增加了1.44倍），模擬結(jié)果與后續(xù)的臨床試驗(yàn)結(jié)果一致，氫溴酸鹽降低了藥物暴露的變異性，并且暴露不受質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合用藥的影響，模擬結(jié)果為氫溴酸鹽的臨床研究提供了支持。

       圖5 觀察和預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)譜

       圖片來(lái)源：EJPB. doi.org/10.1016/j.ejpb.2017.03.023

       國(guó)內(nèi)MIDD現(xiàn)狀：晶泰科技、凡默谷、泰格醫(yī)藥、安渡生物

       近10~20年，國(guó)內(nèi)藥品研發(fā)行業(yè)涌現(xiàn)了一批技術(shù)型創(chuàng)新公司，如深耕藥物固態(tài)研究而被業(yè)界知悉的晶泰科技、AI小分子藥物研發(fā)方向的望石智慧；而專注模型引導(dǎo)藥物研發(fā)的有凡默谷、創(chuàng)騰科技，以及部分臨床CRO公司如泰格醫(yī)藥、安渡生物等。

       除上述在技術(shù)方向?qū)Ｗ⑿詷O強(qiáng)的技術(shù)型公司外，監(jiān)管部門、醫(yī)院、高校一直以來(lái)都有相應(yīng)的研究進(jìn)行發(fā)表，但整體還是傾向于學(xué)術(shù)；而更加注重項(xiàng)目具體落地的企業(yè)，對(duì)于模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)，更多的還是處于早期接觸階段，傾向于合作、解決部分問(wèn)題、以及相關(guān)的領(lǐng)域初探。

       如凡默谷的企業(yè)用戶舉例如下：和記黃埔、百濟(jì)神州、迪哲醫(yī)藥、華領(lǐng)醫(yī)藥、豪森醫(yī)藥、科倫藥業(yè)、羅欣藥業(yè)、華東醫(yī)藥、臺(tái)灣中環(huán)、藥明康德、合全藥業(yè)、香港InSilico、圣蘇新藥、康龍化成等。

       MIDD廣泛使用的阻礙

       盡管CDE頒布了相關(guān)的指導(dǎo)原則，但被認(rèn)知和認(rèn)可的程度仍不高。同時(shí)，基于經(jīng)驗(yàn)的傳統(tǒng)藥物研發(fā)仍然是當(dāng)下國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)的主流，資本追隨的仍然是極具成功的領(lǐng)軍人物。

       另外，MIDD的落地，需要基于意識(shí)和技術(shù)并行的多學(xué)科綜合型人才，學(xué)科包括定量臨床藥理學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、程序工程、數(shù)據(jù)管理等，并需要與臨床PI深度合作。

       再者，現(xiàn)有模型需要不斷地更新進(jìn)化，模型的研究仍處于初期階段，需要深入研究各類模型的開(kāi)發(fā)應(yīng)用，絕 對(duì)不是形而上學(xué)的簡(jiǎn)單寫一寫就可以的。

       盡管面對(duì)層層阻礙，MIDD加入新藥全生命周期的研究勢(shì)在必行，且得到了大量成功案例的驗(yàn)證，需要在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，甚至在候選藥物進(jìn)入開(kāi)發(fā)期，就要納入部分MIDD的計(jì)劃工作，不斷的積累使用經(jīng)驗(yàn)，從計(jì)算的角度來(lái)為新藥成功率加持。

       我們終將讓藥物創(chuàng)造變得容易。

       任何能夠增加新藥研發(fā)成功概率的工作，醫(yī)藥人都不能輕易放棄......

       參考文獻(xiàn)：

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