在治療眼部疾病如感染、炎癥、青光眼、干眼癥和過敏時(shí)，滴眼液是首選治療方法。滴眼劑能夠以最簡(jiǎn)單和侵入性最小的方式將藥物遞送到眼睛前部，然而這是滴眼劑的優(yōu)勢(shì)也是劣勢(shì)：眼睛是一套具有獨(dú)特的生理和解剖結(jié)構(gòu)的器官，滴眼劑受到眼部生理結(jié)構(gòu)的限制，往往是藥物損失大、生物利用度低。本文主要從滴眼劑給藥障礙，解決路徑角度出發(fā)，對(duì)用于滴眼劑的原位水凝膠進(jìn)行介紹。

       復(fù)雜的層疊結(jié)構(gòu)

       是滴眼劑給藥的阻礙

       1 淚膜：迥異的三層結(jié)構(gòu)

       滴眼劑的給藥阻礙從第一滴液體進(jìn)入眼部就出現(xiàn)了，當(dāng)?shù)窝蹌┑稳霑r(shí)眼睛會(huì)發(fā)生眨眼反射，帶來的淚液增加會(huì)沖刷掉大部分的滴眼劑，而后殘留滴眼劑才有機(jī)會(huì)與在眼睛上的淚膜混合。

       淚膜是一個(gè)特殊的透明流體層，覆蓋在眼表，具有屈光、保護(hù)眼睛角膜，排出代謝產(chǎn)生的異物，抵御外界微生物侵襲的作用。淚膜的結(jié)構(gòu)從外而內(nèi)是外層油相、中間層水相和內(nèi)粘蛋白層。這種特殊的三層結(jié)構(gòu)，除了水相和油相會(huì)產(chǎn)生都對(duì)藥物的阻礙作用外，粘蛋白層負(fù)電荷大分子結(jié)構(gòu)，也可以通過靜電相互作用吸引或排斥藥物。

       淚膜限制藥物生物利用度的另一個(gè)因素就是轉(zhuǎn)運(yùn)速率，滴眼劑滴入后淚膜轉(zhuǎn)運(yùn)率增加，導(dǎo)致藥物分子通過鼻、淚液引流而被快速清除。滴眼液滴入后兩分鐘后，約60%的活性成分通過所有這些機(jī)制被消除。8分鐘后，活性成分僅僅剩余千分之一，15-25分鐘后，角膜表面上的所有活性成分被清除。

       2 角膜和鞏膜/結(jié)膜組織：不止于結(jié)構(gòu)的阻礙

       角膜和鞏膜/結(jié)膜組織也是藥物進(jìn)入前房的主要障礙。對(duì)于青光眼和葡萄膜炎這些疾病，通常滴眼劑只有不到5%的部分能夠有效地輸送到前房。

       角膜是一種透明的組織，由三層組成：外層上皮、中間基質(zhì)和內(nèi)層內(nèi)皮。角膜上皮為疏水層，是親水性藥物的滲透屏障。上皮細(xì)胞中藥物外排泵和細(xì)胞色素P450酶是導(dǎo)致藥物生物利用度低的另一個(gè)原因。此外，占角膜體積的90%的是中間的基質(zhì)，與上皮相比，具有高度親水性，限制了疏水藥物的滲透。最后，最內(nèi)層的內(nèi)皮卻是疏水性屏障。

       結(jié)膜和鞏膜是角膜周圍的組織，它們也會(huì)限制藥物滲透到前房。但與角膜組織相比，結(jié)膜和鞏膜的阻礙性較低，但周圍血管的存在通過全身途徑促進(jìn)藥物清除。

       原位水凝膠技術(shù)

       為了提高滴眼劑局部給藥的療效，過去通常用高濃度藥物和反復(fù)滴注，來達(dá)到預(yù)期的治療效果，但這種方式會(huì)導(dǎo)致副作用增加和患者依從性變差。為了提高局部給藥時(shí)的眼部生物利用度，在分析降低滴眼劑生物利用度的原因后通常采用了兩種主要策略：（1）增加藥物在角膜前滯留時(shí)間；（2）提高角膜、鞏膜/結(jié)膜的藥物滲透性。

       原位凝膠技術(shù)的使用的可以增加藥物在眼表面的滯留時(shí)間，減少通過鼻淚管引流的損失，但傳統(tǒng)的劑型配方可能導(dǎo)致視力模糊、眼瞼結(jié)痂和流淚的問題。在近幾年的研究中刺激響應(yīng)材料已應(yīng)用于開發(fā)新型的原位膠凝系統(tǒng)。原位凝膠以液體形式使用，在眼睛表面的環(huán)境（如熱，pH）刺激下觸發(fā)溶膠-凝膠的轉(zhuǎn)變，起到更好的治療效果，下文對(duì)原位凝膠技術(shù)的新應(yīng)用進(jìn)行介紹：

       1 熱相應(yīng)

       目前常用的熱響應(yīng)膠凝系統(tǒng)，主要應(yīng)用泊洛沙姆（Poloxamers）、聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）、木葡糖等。

       泊洛沙姆（商品名Pluronic），是一種合成、非離子和兩親性聚合物，由疏水性聚環(huán)氧丙烷（PPO）嵌段和兩個(gè)親水性聚環(huán)氧乙烷（PEO）組成。泊洛沙姆188和407均經(jīng)FDA批準(zhǔn)，用于各種化妝品、工業(yè)和制藥應(yīng)用。泊洛沙姆的特點(diǎn)是生物相容性好、無毒 性，當(dāng)以低濃度分散在水溶液中時(shí)，泊洛沙姆形成膠體制劑，可以降低表面張力，從而增加藥物滲透。當(dāng)濃度高于15%（w/w）時(shí)，泊洛沙姆在室溫（~20℃）下為液體，在眼睛溫度（~32℃）下形成無色透明凝膠。

       隨著泊洛沙姆的濃度的增加，角膜前滯留時(shí)間增加，但配制原位凝膠所需的高濃度可能會(huì)引起眼部刺激。因此，在泊洛沙姆中添加了纖維素類衍生物等增粘劑，以降低其濃度，而不改變膠凝性能。研究表明，在環(huán)丙沙星眼用凝膠中將HPMC(羥丙基甲基纖維素)或HEC(羥乙基纖維素)添加到基于泊洛沙姆的原位凝膠中，可顯著提高其粘液粘附性能和環(huán)丙沙星的釋放。

       PNIPAAm是一種合成聚合物，可在大約33°C的水溶液中發(fā)生可逆的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，低于該溫度，PNIPAAm是水溶性，高于該溫度，它能夠形成凝膠。然而，PNIPAAm不可生物降解，限制了其用于滴眼劑配方。因此，PNIPAAm的使用需要將其接枝到天然聚合物上，以獲得安全且可生物降解的原位凝膠。以PNIPAAm—HA（透明質(zhì)酸）原位凝膠中負(fù)載氯胺康唑后，觀察到白色念珠菌感染的治愈率明顯更高。

       此外，研究表明原位凝膠滴注后沒有發(fā)生眼部刺激反應(yīng)。與其他熱響應(yīng)聚合物相比，PNIPAAm具有高效的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，凝膠的使用改善了角膜前滯留時(shí)間，從而增加了角膜上的藥物水平，但PNIPAAm在溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變后是不透明的，會(huì)影響患者的視力。

       木聚糖是一種可溶性好的天然多糖，來源于羅望子種子。當(dāng)經(jīng)過β-半乳糖苷酶部分降解時(shí)，該聚合物表現(xiàn)出熱響應(yīng)特性，可以通過調(diào)節(jié)聚合物的濃度調(diào)節(jié)其溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變溫度?；谀揪厶?mdash;毛果蕓香堿原位凝膠的研究結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)匹羅卡品制劑相比，1.5%的木聚糖基原位凝膠縮瞳效果更持久。

       2 pH相應(yīng)

       眼表面的pH為中性，一些pH響應(yīng)材料具有在酸性pH下為液體的性質(zhì)，并在pH增加時(shí)經(jīng)歷溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變。卡波姆（Carbopol）和殼聚糖均為pH響應(yīng)材料，已廣泛用于眼用藥物輸送原位凝膠的開發(fā)。

       Carbopol，也稱為Carbomer（卡波姆），是一種由聚（丙烯酸）交聯(lián)衍生的合成聚合物。Carbopol是一種pH敏感型聚合物，在低于5.5的pH值下呈液體形式，并能夠在高于該pH值時(shí)形成半固態(tài)凝膠。

       配制原位凝膠需要高濃度的Carbopol，其酸性可能對(duì)眼睛有毒，所以在開發(fā)中常常添加纖維素衍生物，降低Carbopol的濃度。已開發(fā)出Carbopol-HPMC-培氟沙星原位凝膠，能夠增加角前滯留時(shí)間。在給藥24小時(shí)后，培氟沙星濃度高于最低抑制濃度，且Carbopol-HPM-培氟沙星原位凝膠滴注后未出現(xiàn)眼部刺激。

       殼聚糖是一種線性氨基多糖，由甲殼素衍生而來，甲殼素是甲殼類動(dòng)物、昆蟲和微生物外殼的主要成分，是地球上僅次于纖維素的第二大天然聚合物。殼聚糖只能在酸性環(huán)境中可溶于水溶液，當(dāng)pH>6.2時(shí)，殼聚糖可以出現(xiàn)溶液-凝膠的轉(zhuǎn)變。殼聚糖的純度和批次穩(wěn)定性大大限制了其市場(chǎng)應(yīng)用，目前更多是將其Carbopol等材料聯(lián)合使用，Carbopol和殼聚糖的聯(lián)合用于遞送噻嗎洛爾的原位凝膠。結(jié)果表明配制的原位凝膠具有更高且更持久的降眼壓效果。

       3 離子響應(yīng)凝膠系統(tǒng)

       人類淚液由不同的單價(jià)或二價(jià)陽離子組成，尤其是Na+、Mg2+和Ca2+。離子響應(yīng)材料在陽離子的存在下發(fā)生溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，在這些離子相應(yīng)材料中，結(jié)冷膠、黃原膠和海藻酸鹽已被廣泛用于開發(fā)用于眼部藥物遞送的原位凝膠。

       結(jié)冷膠（也稱為Gellite）和黃原膠分別由鞘氨醇單胞菌和黃單胞菌產(chǎn)生的天然衍生陰離子聚合物。由于淚膜中存在陽離子，這些液體聚合物接觸眼睛時(shí)形成凝膠。

       在目前已經(jīng)上市的藥物中，有馬來酸噻嗎洛爾滴眼劑（Timolol Maleate Ex，瑞士Sandoz Inc.）、0.25%噻嗎洛爾凝膠（美國(guó)Valeant Pharms LLC））和莫西沙星滴眼液（Moxeza，瑞士諾華）。Moxeza滴眼液的研究結(jié)果表明，基于結(jié)冷膠的原位凝膠在房水中的莫西沙星濃度比普通凝膠高6倍。

       海藻酸鹽是一種從棕色海藻中分離的天然陰離子親水多糖。它由與R-L-古洛糖醛酸單元連接的β-D-甘露糖醛酸組成。海藻酸鈉可與淚膜中存在的陽離子如Ca2+相互作用形成凝膠。海藻酸鈉已在臨床上用于不同的眼科制劑，如Mikelan La（1%鹽酸卡特洛爾，日本大冢制藥）、Mikeluna（1%鹽酸卡特洛爾，日本大坂制藥）。此外基于海藻酸-HMP-加替沙星的原位凝膠可以也與纖維素一起用作的增粘劑，具有更好的角前滯留時(shí)間。

       結(jié)論與展望

       滴眼液是許多眼部疾病的首選給藥方法，與其他治療方法相比，它具有易于使用且成本相對(duì)較低的特點(diǎn)，滴眼液的使用需要嚴(yán)格的劑量方案，但存在眼組織中獲得的有效濃度、副作用、耐受性問題、毒 性副作用這些主要限制因素。

       在過去的幾十年中，各種滴眼液的改進(jìn)技術(shù)已經(jīng)上市并用于治療眼部疾病。其中原位凝膠系統(tǒng)具有成本效益高、易于生產(chǎn)、生物相容性好的特點(diǎn)，使其成為滴眼液開發(fā)的首選。

       原位凝膠具有特殊溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，其粘度在與眼睛接觸時(shí)增加，限制了通過鼻淚管引流的藥物清除，可以增加藥物在眼表面停留時(shí)間的潛力，從而改善其治療效果。但高粘性凝膠也會(huì)導(dǎo)致視覺模糊，也是限制其使用的一個(gè)因素。

       此外，由于原位形成凝膠提高治療效果方式主要通過提高滴眼劑在眼部停留的時(shí)間，在提高組織滲透性方面仍有所不足，特別是原位凝膠滴眼劑在控制藥物釋放，克服藥物的“突釋效應(yīng)”上還有很多可以提高的地方。在這方面的研究主要集中在納米制劑的研究的，但納米技術(shù)的應(yīng)用還需要進(jìn)行更多的研究和開發(fā)，更多的投入到提高藥物的滲透率和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)上。

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