秋日的傍晚，遠(yuǎn)處炊煙裊裊升起，全球制藥企業(yè)爐邊圍坐，玩起了“我有你沒(méi)有”的游戲。
當(dāng)莊家說(shuō)起PD1時(shí)，各大藥企紛紛舉手響應(yīng)，想讓莊家輸個(gè)徹底。
而當(dāng)莊家拿出“絕殺”，在研的靶向Nectin-4的ADC藥物時(shí)，全球只有9個(gè)藥企舉了手，有的藥企甚至根本沒(méi)聽(tīng)過(guò)。
Nectin-4是什么？為何全球只有10家藥企在研？
Nectin-4在腫瘤中的作用
尿路上皮癌是起源于膀胱尿路上皮的惡性腫瘤，是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，占膀胱癌的90%以上。
2020年，全球新增尿路上皮癌病例51.6萬(wàn)例，其中，中國(guó)新增約約7.7萬(wàn)例。預(yù)計(jì)到2025年，全球新增尿路上皮癌病例數(shù)將達(dá)到58.6萬(wàn)（中國(guó)約9.1萬(wàn)例）。
圖1 尿路上皮癌新增發(fā)病人數(shù)
來(lái)源：東亞前海證券
針對(duì)膀胱癌的治療，目前還是以化療為主。
據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委膀胱癌診療指南(2022年版)，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌患者最重要最基本的治療方式。
對(duì)于鉑類藥物治療無(wú)效的，可以接受抗PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療，但是免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)率平均只有約20%，患者無(wú)法獲得支持治療。
因此，迫切需要新的和更有效的治療方法，來(lái)治療尿路上皮癌。
腫瘤抗原在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，是創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)的潛在靶標(biāo)。
這些抗原之一是腫瘤相關(guān)的nectin-4，它是免疫球蛋白超家族中nectin家族的成員，在大多數(shù)尿路上皮癌中過(guò)度表達(dá)。
Nectin-4有兩個(gè)變體的報(bào)道。Nectins具有三個(gè)結(jié)構(gòu)域：
● 細(xì)胞區(qū)域，由三個(gè)保守的Ig樣環(huán)（一個(gè)IgV環(huán)和兩個(gè)IgC環(huán)）組成
● 跨膜域
● 細(xì)胞質(zhì)域，包含一個(gè)afadin結(jié)合模塊
圖2 Nectin-4結(jié)構(gòu)
來(lái)源：Nature Drug Discovery
研究表明，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，Nectin-4通過(guò)激活WNT-β-catenin和PI3K-AKT信號(hào)通路中的Rac小G蛋白，與促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移有關(guān)。
Nectin-4還與酪氨酸激酶受體ERBB2相互作用，促進(jìn)其激活，從而刺激PI3K-AKT信號(hào)通路。
然而，過(guò)量表達(dá)nectin-4本身并不足以證明其對(duì)致病的重要性，目前仍然缺乏ectin-4作為癌癥驅(qū)動(dòng)基因的直接證據(jù)。
盡管nectin-4已被證明可作為各種癌癥的預(yù)后標(biāo)志物,但是其臨床有效性還需要進(jìn)一步證實(shí)，可能還需要用其他結(jié)果預(yù)測(cè)因子來(lái)補(bǔ)充nectin-4，才能在臨床上提供足夠的準(zhǔn)確性和效用。
全球僅十項(xiàng)臨床在研
抗體-偶聯(lián)物（ADC）是一類被設(shè)計(jì)為針對(duì)細(xì)胞表面的抗原的藥物。Nectin-4作為腫瘤表面的抗原，理論上是ADC藥物設(shè)計(jì)的有效靶點(diǎn)。
Enfortumab vedotin是一種針對(duì)nectin-4的ADC。
由人類抗nectin-4抗體和細(xì)胞毒 性微管破壞劑monomethyl auristatin E（MMAE）組成，注射進(jìn)人體后，通過(guò)抗體-抗原結(jié)合，使藥物在腫瘤部位富集。
隨后，蛋白酶水解的抗體與有效載荷MMAE之間的連接子，釋放MMAE，從而破壞微管并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡14。
圖3 Enfortumab vedotin抗腫瘤作用機(jī)制
來(lái)源：Nature Drug Discovery
2019年，Enfortumab vedotin（Padcev）被FDA批準(zhǔn)用于治療局部晚期和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，成為首 個(gè)也是唯一獲批的針對(duì)nectin-4的ADC。
2020年2月，enfortumab vedotin與pembrolizumab的組合被FDA授予突破性療法的稱號(hào)，作為一線治療符合順鉑條件的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。2020年，Padcev銷售額超過(guò)2億美元。
圖4 Enfortumab vedotin
Padcev，來(lái)源：Astellas Pharma
除了Enfortumab vedotin，靶向Nectin-4的在研藥物有4個(gè)處于臨床II期，6個(gè)處于臨床前階段。
表1 靶向Nectin-4的在研藥物
來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)
靶向Nectin-4面臨的挑戰(zhàn)
Nectin-4主要作為ADC類藥物Enfortumab vedotin的結(jié)合平臺(tái)，以傳遞有效載荷MMAE并破壞表達(dá)nectin-4的癌細(xì)胞。
有人認(rèn)為，腫瘤的縮小是由于毒素的傳遞而不是抗nectin-4抗體，例如，沒(méi)有有效載荷的抗nectin-4抗體AGS-22M6在體外或體內(nèi)沒(méi)有內(nèi)在的抗腫瘤活性。
因此，在關(guān)于靶向Nectin-4的藥物設(shè)計(jì)需要充分認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)，是直接作用于nectin-4,還是以此為平臺(tái)，設(shè)計(jì)ADC類藥物？
靶向nectin-4首先在膀胱癌治療方面取得突破的主要因?yàn)樵趲缀跛械陌螂装┥隙加衝ectin-4過(guò)表達(dá)。
但正常組織也存在nectin-4，這是Enfortumab vedotin產(chǎn)生毒 性的一個(gè)原因。為了減少靶向毒 性，需要進(jìn)一步優(yōu)化ADCs，包括使用工程抗體、新型連接物、連接方法和有效載荷。
盡管ADCs是強(qiáng)效的抗癌劑，但對(duì)ADCs的耐藥性也會(huì)產(chǎn)生。由于耐藥機(jī)制與ADC三個(gè)組成部分（即抗體、連接體和有效載荷）的特定特性和相互作用相適應(yīng)，因此需要進(jìn)行充分的臨床前實(shí)驗(yàn)，以了解導(dǎo)致ADC的整體耐藥的原因，從而提高ADCs的長(zhǎng)期治療效果。
小結(jié)
腫瘤相關(guān)抗原nectin-4在尿路上皮癌和其他癌癥類型中選擇性地過(guò)度表達(dá)，代表了ADCs的一個(gè)可行的抗癌治療靶標(biāo)，盡管它在腫瘤發(fā)生中的實(shí)際作用并不那么顯著。
Enfortumab vedotin是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的nectin-4導(dǎo)向的ADC，證實(shí)了靶向nectin-4用于腫瘤治療是切實(shí)可行的。
隨著ADC技術(shù)的成熟，相信未來(lái)更多的針對(duì)性藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái)。
參考文獻(xiàn)
1.東亞前海證券研究報(bào)告
2.Nature Reviews Urology volume 18,pages93–103(2021)
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