天使還是魔鬼？一直是JAK抑制劑的爭議所在。
在艾伯維等藥企看來，JAK抑制劑自然是天使。作為自身免疫疾病領域的重要產(chǎn)品，艾伯維的Rinvoq今年第三季度銷售額達6.95億美金，且增速高達59.3%。
這一背景下，艾伯維已經(jīng)將Rinvoq視為Humira的繼任者之一，寄予厚望。
但在艾伯維樂觀的同時，歐洲藥品管理局安全委員會下達建議，限制4類高風險人群使用JAK抑制劑。被限制的品類中，也包括艾伯維的Rinvoq。
一直以來，副作用都是JAK抑制劑的不確定因素。在歐洲藥品管理局之前，F(xiàn)DA于去年就出臺了相應的措施，推后了JAK抑制劑在治療中的順位，且適用人群范圍更廣。
優(yōu)點和缺點同樣突出，讓JAK抑制劑的未來充滿變數(shù)。那么，JAK抑制劑究竟會成為“天使”嗎？
/ 01 /
免疫領域的“多面手”
艾伯維將Rinvoq視為Humira的繼任者之一也無可厚非。某種程度上來說，兩者極度類似。
Humira能夠成為“藥王”，原因在于兩點：
其一，適用人群廣。2012年，Humira登頂“藥王”之位時，共獲批9項適應癥；如今早已超過10款。
其二，自身免疫疾病特殊性，導致用藥周期相對較長。比如，在銀屑病等領域，患者需要終身服用，直到該藥不能控制病情。
正是基于上述兩大特點，Humira經(jīng)久不衰，銷售額爬坡期直至專利到期之時。
或許，Rinvoq也有這個可能。
JAK抑制劑針對的JAK激酶，是整個JAK-STAT信號通路的核心。而JAK-STAT信號通路正是目前為數(shù)不多的已被證明的免疫調(diào)節(jié)通路之一。
如類風濕性關節(jié)炎、銀屑病、血液系統(tǒng)疾病等在內(nèi)的很多疾病，都被證明需要經(jīng)過JAK-STAT信號通路的傳輸。
這也意味著，如Humira一樣，Rinvoq也具備適應癥不斷擴充的可能。
的確如此，就在不久前，F(xiàn)DA剛剛批準了Rinvoq的一項新適應癥，用于非放射學中軸脊柱關節(jié)炎成年患者的末線治療（經(jīng)過多線治療失敗，或不適用于Humira等腫瘤壞死因子抑制劑的患者）。
這是Rinvoq獲批上市的第六項適應癥。就當前艾伯維對Rinvoq的臨床開發(fā)策略來看，其適應癥未來還具備繼續(xù)擴充的可能。
與此同時，Rinvoq針對的適應癥也集中在自免領域，具有用藥周期長、頻次高的特點，潛在天花板同樣不低。
這一點，通過其銷售額表現(xiàn)也能窺探一斑。2022年第三季度，Rinvoq銷售額達到6.95 億美元，同比增速為59.3%。也不難理解，為什么艾伯維會對Rinvoq寄予厚望。
/ 02 /
不斷“打壓”的監(jiān)管
不過，JAK抑制劑不僅有艾伯維的樂觀，也有監(jiān)管的不斷警告和施壓。
就在2022年10月28日，歐洲藥品管理局安全委員會（PRAC）下達建議措施：
由于當前獲批的JAK抑制劑存在嚴重的副作用，包括心血管疾病、血栓、癌癥和嚴重感染等，因限制個別人群使用。
PS：受到限制的JAK抑制劑，包括艾伯維的Rinvoq，輝瑞的Cibinqo和Xeljanz，禮來的Olumiant、吉利德的Jyseleca等。
根據(jù)委員會建議，不適用JAK抑制劑的人群包括，65歲以上的患者、心腦血管風險較高的患者，以及吸煙等腫瘤風險因素較高的患者。
另外，對于血栓風險因素較高的患者，雖然不限制使用，但委員會也作出了減少使用劑量的建議。
那么，委員會為什么會限制JAK抑制劑使用呢？
原因在于，根據(jù)輝瑞的Xeljanz和Incyte/禮來的臨床結(jié)果，JAK抑制劑會誘發(fā)心腦血管、血栓、嚴重感染等副作用。
基于此，委員會認為，在所有獲批適應癥的使用群體中，都會出現(xiàn)這些潛在風險，因此提出了限制使用的規(guī)定。
實際上，在歐洲藥品管理局采取行動之前，美國FDA也是基于Xeljanz的安全性隱憂，對大部分JAK抑制劑作出限制：
JAK抑制劑在美國的使用范圍，局限在至少嘗試過TNF抑制劑治療但失敗的患者身上。
也就是說，F(xiàn)DA推后了JAK抑制劑在治療中的順位；與此同時，F(xiàn)DA還對藥物增加了黑框警告。
與歐洲藥品管理局的政策相比，F(xiàn)DA出臺的政策適用于所有患者，打擊范圍更廣，影響也會更加深遠。
正是在FDA政策的影響之下，輝瑞的Xeljanz銷售額出現(xiàn)了大滑坡：
2022 年上半年，Xeljanz銷售額暴跌29%。Xeljanz銷售額下降的原因，正是美國市場需求大幅減少。
雖然安全性問題目前主要來自Xeljanz，但種種跡象來看，包括Rinvoq在內(nèi)的JAK抑制劑，天花板，或許也會受到相應影響。
/ 03 /
機會與風險同在
JAK抑制劑的天花板究竟如何，必然也是國內(nèi)藥企關心的問題。
作為市場熱度較高的一類創(chuàng)新藥，自然少不了國內(nèi)藥企的身影。2022年10月16日，澤璟制藥的杰克替尼上市申請獲藥監(jiān)局受理，適應癥為治療中、高危骨髓纖維化。
若杰克替尼順利獲批上市，有望成為首 款國產(chǎn)JAK抑制劑。與此同時，包括恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的JAK抑制劑SHR0302等，也都接近上市。
某種程度上來說，部分國產(chǎn)JAK抑制劑，也可能出現(xiàn)海外產(chǎn)品出現(xiàn)的副作用風險，這是由其機制決定的。
目前獲批上市的部分JAK抑制劑，之所以會有產(chǎn)生較大的副作用，原因在于選擇性不高。
JAK家族一共發(fā)現(xiàn)了四個成員：
JAK1：主要與急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、實體器官惡性腫瘤相關；
JAK2：主要與真性紅細胞增多癥、骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥等疾病相關；
JAK3：主要與急性巨幼細胞白血病、T細胞白血病和淋巴瘤等疾病相關；
TYK2：主要與皮膚淋巴增殖性疾病、T細胞白血病相關。
JAK家族的每個成員都發(fā)揮著多種作用，所以當JAK藥物對其他JAK家族成員出現(xiàn)抑制的時候，會產(chǎn)生多種副作用。
根據(jù)機制來看，目前部分國產(chǎn)JAK抑制劑的選擇性同樣不高。比如，澤璟制藥的對包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有顯著的抑制作用。這也意味著，其或許也會遭遇相應的困擾。
當然，并非所有的JAK抑制劑都會面臨這一問題。參照海外藥企研發(fā)進程來看，差異化結(jié)構(gòu)設計可以獲得選擇性的JAK抑制劑，從而打開天花板。
比如，經(jīng)過層層改造、優(yōu)化后，百時美施貴寶終于得到了一款成功的TYK2抑制劑。接受該藥物治療的患者，并沒有發(fā)現(xiàn)與JAK1、JAK2、JAK3相關的不良反應信號。
一場關于TYK2抑制劑的追逐戰(zhàn)已經(jīng)開啟，國內(nèi)藥企也沒有落下。目前，包括高光制藥、嘉越醫(yī)藥、啟元生物、諾誠健華、海思科、百濟神州等藥企，都在開展TYK2靶點藥物的研發(fā)。
對于JAK抑制劑這樣優(yōu)點和缺點同樣突出的產(chǎn)品，必然是風險與機遇共存。誰能用技術(shù)解決相應的問題，自然也能獲得豐厚的回報。
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