近日，Mirum Pharmaceuticals宣布Livmarli（maralixibat）治療進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）的關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)MARCH取得積極頂線結(jié)果：與安慰劑組相比，maralixibat治療組所有PFIC亞型的患者，在主要與次要終點(diǎn)，均獲得了高度的統(tǒng)計學(xué)意義上的改善（主要終點(diǎn)為與基線時相比瘙癢嚴(yán)重程度的改善，次要終點(diǎn)是與基線相比的血清膽汁酸水平）。此外，在6個月時，maralixibat組患者的總膽紅素水平及生長速度，與安慰劑組患者相較，均有顯著改善。
Maralixibat是一種口服選擇性頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（即ASBT，又稱回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（IBAT），存在于小腸內(nèi)，介導(dǎo)腸內(nèi)膽汁酸的吸收，并幫助其循環(huán)回肝 臟）抑制劑，通過抑制ASBT，使更多膽汁酸從糞便中排出，降低全身膽汁酸水平，從而有可能減少膽汁酸介導(dǎo)的肝損傷以及相關(guān)影響和并發(fā)癥。2021年9月，該藥被FDA批準(zhǔn)用于治療1歲及以上Alagille綜合征（ALGS）患者膽汁淤積性瘙癢癥，成為FDA批準(zhǔn)的首 款治療ALGS患者膽汁淤積性瘙癢藥物。為了獎勵Mirum Pharmaceuticals在罕見病新藥研發(fā)方面做出的突出貢獻(xiàn)，F(xiàn)DA授予了Mirum Pharmaceuticals一張罕見兒科疾病優(yōu)先審查憑證（PRV）。
2021年4月，北?？党膳c Mirum Pharmaceuticals簽訂許可協(xié)議，獲得Maralixibat在大中華區(qū)（包括中國大陸、中國香港、中國澳門和中國臺灣）的開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。目前，該藥治療1歲及以上Alagille綜合征患者膽汁淤積性瘙癢的上市申請正在國內(nèi)接受優(yōu)先審查，
進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）是一組在新生兒時期或者1歲內(nèi)發(fā)病，以嚴(yán)重肝內(nèi)膽汁淤積為主要特征，在兒童期或者青春期可因肝衰竭而導(dǎo)致死亡的常染色體隱性遺傳性疾病。據(jù)統(tǒng)計，PFIC患病與性別無關(guān)，呈世界性分布，全球發(fā)病率約1/5萬~1/10萬。根據(jù)致病基因的不同，PFIC分為1~6型，分別由ATP8B1，ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4及MYO5B基因突變導(dǎo)致。常見的為PFIC1-3，其中PFIC2亞型約占PFIC患者群體的60%，而PFIC2是由ABCB11基因突變引起的，該基因通常編碼一種膽汁鹽輸出泵（BSEP）蛋白，將膽汁酸從肝 臟中排出。
大多數(shù)PFIC患者在10歲前會發(fā)生肝硬化和肝功能衰竭，幾乎所有PFIC患者都需要在30歲前接受治療。目前，PFIC無法完全治愈，PFIC患者的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理僅限于侵入性手術(shù)，包括肝移植。
2021年7月，PFIC患者迎來首 款治療藥物Bylvay (odevixibat，A4250)。Bylvay由Albireo Pharma研發(fā)，其活性成分是odevixibat也是一種首 創(chuàng)強(qiáng)效選擇性、非系統(tǒng)性IBAT）抑制劑，2021年7月先后在歐洲和美國被批準(zhǔn)用于治療PFIC所有亞型。
此外，目前全球還有幾款在研PFIC新療法，如VTX-803和QBT-002。其中VTX-803是一款針對PFIC3型的基因療法，借助腺相關(guān)病毒載體攜帶密碼子優(yōu)化過的ABCB4基因，在肝 臟表達(dá)MDR3蛋白，以逆轉(zhuǎn)PFIC3，目前該藥已經(jīng)在動物模型中展現(xiàn)出療效，2020年6月該藥被FDA授予治療PFIC3型的孤兒藥資格認(rèn)定。PFIC3型是一種與ABCB4基因突變有關(guān)的PFIC。ABCB4基因編碼MDR3磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)體，其基因突變會導(dǎo)致膽道磷脂分泌受損，而膽道磷脂分泌受損則會削弱膽小管中疏水性膽鹽的去垢作用，引起致命性PFIC。PFIC3通常直到嬰兒期后期或兒童早期才被診斷，少量疾病甚至在兒童后期被發(fā)現(xiàn)。QBT-002是一款小分子化學(xué)藥物，2020年10月被FDA授予治療PFIC的孤兒藥資格。
提到ASBT抑制劑，GSK也有一款，即linerixibat，該藥被開發(fā)用于原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）膽汁郁積性瘙癢，目前已進(jìn)入3期臨床。此外，上述Albireo Pharma曾于2020年終止ASBT抑制劑Elobixibat用于NASH的臨床研究，此舉是因?yàn)樵撍幵?期臨床中對于其他NASH的主要指標(biāo)改善并不明顯。值得一提的是，Elobixibat最初由阿斯利康研發(fā)，后由Albireo Pharma（2008年從阿斯利康分拆出來）和EA Pharma合作開發(fā)，2018年1月獲日本PMDA批準(zhǔn)治療慢性便秘，由EA Pharma、衛(wèi)材和持田制藥在日本銷售。
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