原研藥研發(fā)是一個(gè)漫長的過程，需要花費(fèi)巨額資金，歷經(jīng)千萬次的試驗(yàn)，最終才能遞送到監(jiān)管部門審批，只有通過了監(jiān)管部門嚴(yán)格的審評(píng)才能最終上市銷售。

       一個(gè)藥品從立項(xiàng)研發(fā)到最終上市，可謂經(jīng)歷千難萬險(xiǎn)、九死一生。任何一個(gè)產(chǎn)品都是有生命周期的，藥品也不例外。歷經(jīng)千辛萬苦得來一個(gè)新藥，任何一個(gè)廠家都想千方百計(jì)延長其生命周期，從而獲得更大回報(bào)。原研藥企業(yè)為了捍衛(wèi)來之不易的研發(fā)成果，會(huì)想法設(shè)法來延長其生命周期。本文就來梳理一下原研藥企常用的延長產(chǎn)品生命周期的策略。

       增加新醫(yī)藥用途

       新醫(yī)藥用途存在狹義和廣義之分。狹義上，新醫(yī)藥用途是指針對(duì)現(xiàn)有上市藥品的增加新適應(yīng)癥；廣義上，新醫(yī)藥用途是指增加給藥對(duì)象、給藥方式、給藥途徑、劑量、頻次等藥物使用方法及其組合。

       在美國，狹義和廣義的兩種新醫(yī)藥用途不僅能獲得法律上的保護(hù)延長，即通過獲得專利授權(quán)延長產(chǎn)品保護(hù)期，而且還可以獲得行政保護(hù)，即增加藥品的市場獨(dú)占期來延長產(chǎn)品的保護(hù)期。一般來說，企業(yè)都會(huì)選擇一兩項(xiàng)把握最大的適應(yīng)癥快速推進(jìn)，以期早日獲得批準(zhǔn)；同時(shí)，其他適應(yīng)癥、給藥對(duì)象、給藥方式、給藥途徑、劑量、頻次等藥物使用方法及其組合的研究也在同步開展中，并根據(jù)研究進(jìn)展有計(jì)劃的增加新醫(yī)藥用途，從而擴(kuò)大適用人群范圍。

       阿達(dá)木單抗注射液是全球首 個(gè)獲批上市的全人源抗腫瘤壞死因子單克隆抗體。艾伯維財(cái)報(bào)顯示，修美樂2021年銷售額達(dá)到了206.96億美元，這也是修美樂首次突破200億美元。自2012年以94.8億美元成為全球銷售冠軍開始，連續(xù)多年霸榜，是名副其實(shí)的“藥王”。上市以來，修美樂全球獲得批準(zhǔn)的適應(yīng)癥已達(dá)17個(gè)，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、成人克羅恩病（CD）、兒童克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、斑塊狀銀屑?。≒sO）、化膿性汗腺炎（HS）、葡萄膜炎（UV）等。這些新增的適應(yīng)癥促進(jìn)了其產(chǎn)品生命周期的延長，同時(shí)更極大的拓展了其應(yīng)用范圍。

       沙庫巴曲纈沙坦鈉片（商品名為Entresto）是諾華的治療心衰的重磅產(chǎn)品，2021年銷售超35億美元，2022年上半年銷售增長33%。該產(chǎn)品于2015年7月獲得FDA批準(zhǔn)上市，當(dāng)時(shí)的適應(yīng)癥為用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭，后續(xù)通過臨床試驗(yàn)諾華又拓展到兒童用藥，再后來通過新的臨床研究，諾華又進(jìn)一步擴(kuò)大了臨床適應(yīng)癥并對(duì)某些患者的初始劑量做了調(diào)整。基于這些研究，諾華獲得了市場獨(dú)占期的進(jìn)一步延長，從2022年10月1日延長至2024年2月16日。

       開發(fā)新劑型

       新劑型的研發(fā)不僅增加了患者的依從性，改善了臨床用藥的弊端，更是通過產(chǎn)品的迭代升級(jí)延續(xù)了其生命周期，現(xiàn)已成為原研廠家延長產(chǎn)品生命線的慣用手段。

       比較典型的如日本大冢的阿立哌唑。阿立哌唑是新型非典型抗精 神病藥物,被譽(yù)為“多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑”。FDA最早于2002年11月批準(zhǔn)了阿立哌唑普通片，后續(xù)大冢制藥不斷進(jìn)行制劑創(chuàng)新，先后批準(zhǔn)了口服溶液、口腔崩解片、普通注射劑、長效注射劑（1次/月）及內(nèi)置芯片的數(shù)字片劑。

       今年的9月13日，大冢制藥和靈北（Lundbeck）共同宣布，F(xiàn)DA已受理即用型阿立哌唑2個(gè)月長效注射劑（Aripiprazole 2-month，Ready-to-Use，Long-acting Injectable）的上市申請(qǐng)，用于治療雙相I型障礙和成人精 神分裂癥。從開始獲批上市至今，已整整20年時(shí)間，通過不斷的劑型升級(jí)，阿立哌唑還在不斷延續(xù)著其不朽傳奇。

       編織專利保護(hù)網(wǎng)

       新藥的競爭實(shí)質(zhì)上是經(jīng)濟(jì)實(shí)力和科技實(shí)力的競爭，而藥品研發(fā)的成果只有通過良好的專利保護(hù)才能在市場上取得更大的效益。在所有的技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)，生物醫(yī)藥行業(yè)對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的依存度是最高的，國內(nèi)外生物醫(yī)藥企業(yè)對(duì)醫(yī)藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)也貫穿于整個(gè)藥物研究與開發(fā)全過程中。甚至有種說法“做藥就是做專利”。原研藥如果專利到期，立馬就會(huì)出現(xiàn)“專利懸崖”。

       強(qiáng)如昔日“藥王”立普妥，在2011年進(jìn)入“專利懸崖”后，從高峰時(shí)的年銷售近130億美元迅速跌入個(gè)位數(shù)銷售額。為了維護(hù)原研藥的市場地位，通常原研廠家會(huì)編織嚴(yán)密的專利保護(hù)網(wǎng)，通過立體、交叉、全方位的專利保護(hù)，來最 大 程度的阻礙仿制藥的上市。

       仍以修美樂為例。自1994年申請(qǐng)首件專利，至2018年，修美樂在美歐日三地共申請(qǐng)專利386項(xiàng)（其中美國專利247項(xiàng)）。相關(guān)專利涉及抗體相關(guān)產(chǎn)品、適應(yīng)癥、制備方法、制劑、治療方法、裝置和療效評(píng)估等多個(gè)方面，其中適應(yīng)癥和制備方法專利占據(jù)較大的比例。

       雖然阿達(dá)木單抗的核心結(jié)構(gòu)專利在2016年已到期，但是艾伯維通過在制劑、制備方法、適應(yīng)癥等方面的布局，完 美的延續(xù)了對(duì)修美樂產(chǎn)品的保護(hù)。垂涎于修美樂的巨大市場，包括安進(jìn)在內(nèi)多家藥企向FDA提出了修美樂生物類似藥的上市申請(qǐng)并提出了專利挑戰(zhàn)。但掣肘于艾伯維的專利布局，最終紛紛只能同艾伯維簽訂和解協(xié)議，根據(jù)協(xié)議條款，這些公司的生物類似藥最早可在2023年的不同時(shí)間登陸美國，并且不會(huì)因?yàn)槠渌咽跈?quán)產(chǎn)品的上市而提前。

       這些協(xié)議的簽訂，意味著艾伯維捍衛(wèi)了修美樂在美國的專營權(quán)方面實(shí)現(xiàn)了全面勝利，而這些協(xié)議能夠達(dá)成的基礎(chǔ)，正是艾伯維對(duì)修美樂藥品扎實(shí)的專利布局。一個(gè)典型的例子是勃林格殷格翰發(fā)起的專利挑戰(zhàn)遭到了艾伯維的猛烈反擊，起訴勃林格殷格翰的修美樂生物類似藥侵犯了其74件不同專利的1600項(xiàng)權(quán)利要求。如此多的專利障礙，這對(duì)潛在的挑戰(zhàn)者起到了極大的震懾作用。專利訴訟是一項(xiàng)費(fèi)時(shí)費(fèi)錢的過程，特別是對(duì)于生物類似藥生產(chǎn)廠商，漫長的專利訴訟周期將導(dǎo)致其產(chǎn)品上市遙遙無期，“兩害相權(quán)取其輕”，生物類似藥生產(chǎn)廠商不得不接受與艾伯維的和解，以推遲在美國上市的條件換取美國之外的市場。

       小結(jié)

       生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為一個(gè)知識(shí)密集產(chǎn)業(yè)，其準(zhǔn)入門檻高、研發(fā)投入大、周期長、風(fēng)險(xiǎn)高、回報(bào)高。創(chuàng)新藥企業(yè)為了獲取最大收益，通過持續(xù)的研發(fā)投入不斷挖掘藥物潛力、不斷擴(kuò)展應(yīng)用范圍，在解決未滿足臨床需求的情況下，又極大促進(jìn)了自家產(chǎn)品生命周期的延續(xù)，可謂多贏。

       參考文獻(xiàn)：

       1、治療雙向情感障礙，阿立哌唑2個(gè)月長效注射劑上市申請(qǐng)獲FDA受理

       2、阿立哌唑：重磅炸 彈藥物的生命周期延續(xù)之路

       3、諾華向FDA再提公民請(qǐng)?jiān)?，以阻止Entresto仿制藥獲批

       4、386項(xiàng)專利布局，4年超一倍價(jià)格增長：修美樂取得巨大商業(yè)成功，但亦招致非議！

       5、黃璐, 錢麗娜, 張曉瑜,等. 醫(yī)藥領(lǐng)域的專利保護(hù)與專利布局策略[J]. 中國新藥雜志, 2017, 26(2):6.

       6、陳彥闖, 李寧. 外圍專利——阿達(dá)木單抗(修美樂)的專利防御利器[J]. 中國科技信息, 2021(14):3.

       7、FDA網(wǎng)站

       8、吳柯葦. 簡明標(biāo)簽與第二醫(yī)藥用途專利侵權(quán)認(rèn)定:從規(guī)范構(gòu)造到標(biāo)準(zhǔn)選擇[J]. 科技進(jìn)步與對(duì)策, 2022, 39(2):101-110.