11月9日，CDE官網(wǎng)顯示，輝瑞「利特昔替尼膠囊」的上市申請(qǐng)擬納入優(yōu)先審評(píng)，用于適合接受系統(tǒng)性治療的12歲及以上青少年和成人斑禿患者，包括全禿和普禿。
利特昔替尼（ritlecitinib）是輝瑞開發(fā)的新一代共價(jià)激酶抑制劑，對(duì)表達(dá)于肝細(xì)胞癌（TEC）激酶家族中的酪氨酸激酶成員和Janus激酶3（JAK3）具有高選擇性。與第一代泛JAK抑制劑相比，ritlecitinib在降低毒 性方面更有優(yōu)勢(shì)，被開發(fā)用于治療斑禿、潰瘍性結(jié)腸炎、白癜風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩病等疾病。
今年9月，輝瑞在中美歐同步遞交利特昔替尼用于治療12歲及以上青少年和成人斑禿患者的上市申請(qǐng)。據(jù)悉，利特昔替尼治療斑禿的上市申請(qǐng)是基于臨床試驗(yàn)ALLEGRO和ALLEGRO-LT的積極結(jié)果。ALLEGRO是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照2b/3期研究，共入組718位12歲以上的斑禿患者，這些患者在入組時(shí)皆至少有50%頭皮毛發(fā)脫落。結(jié)果顯示：每日接受30mg和50mg Ritlecitinib治療的患者（無論是否接受為期4周的初始治療），其頭皮毛發(fā)覆蓋面積超過80%的患者比例顯著高于安慰劑組。安全性方面，Ritlecitinib在所有患者上亦呈現(xiàn)良好的安全性與耐藥性，常見的不良反應(yīng)為頭痛、鼻咽炎與上呼吸道感染。而ALLEGRO-LT是一項(xiàng)正在進(jìn)行的開放標(biāo)簽的、長(zhǎng)期3期研究，旨在評(píng)估ritlecitinib在脫發(fā)率為25%或以上的成人斑禿患者和脫發(fā)率為50%或以上的12歲青少年斑禿患者中的安全性和有效性。
在國(guó)內(nèi)，利特昔替尼是目前唯一一款以斑禿適應(yīng)癥被納入突破性療法的JAK 抑制劑，而且利特昔替尼針對(duì)成人中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎的適應(yīng)癥也被CDE納入突破性治療品種。此次，利特昔替尼斑禿適應(yīng)癥上市申請(qǐng)被CDE擬納入優(yōu)先審評(píng)，將進(jìn)一步加速其在國(guó)內(nèi)的上市進(jìn)程。
斑禿（AA），俗稱"鬼剃頭"，是一種由機(jī)體對(duì)毛囊進(jìn)行免疫攻擊引起的自身免疫性疾病，可導(dǎo)致頭皮、臉部或身體其他部分的毛發(fā)部分或完全脫落。AA可發(fā)生于任何年齡，中青年多見，且無明顯性別差異。據(jù)悉，全球大約有1.47億AA患者，我國(guó)大約有400萬。
目前，AA發(fā)病原因和機(jī)制尚不完全清楚，主要認(rèn)為與遺傳易感性、自身免疫、環(huán)境因素及精 神心理因素有關(guān)，其主要方法包括外用激素、外用米諾地爾、局部注射激素、口服激素、免疫抑制劑、中藥等等。然而，這些療法對(duì)輕度AA患者療效較好，對(duì)于重度AA患者療效甚微，或者副作用太大。
2022年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首 款A(yù)A系統(tǒng)療法，即禮來的Olumiant（baricitinib，巴瑞替尼）。Olumiant是Incyte是一種每日口服一次的選擇性JAK1、JAK2抑制劑，2022年6月被FDA批準(zhǔn)用于治療重度AA成人患者。baricitinib治療成人重度AA的2/3期臨床試驗(yàn)BRAVE-AA1結(jié)果顯示：第36周，安慰劑組、baricitinib 4mg組和2mg組達(dá)到80%或以上頭皮毛發(fā)覆蓋率的患者比例分別為5%、35%和22%。而其治療重度AA的3期臨床試驗(yàn)BRAVE-AA2結(jié)果顯示：第36周時(shí)，安慰劑組、baricitinib 4mg組和2mg組達(dá)到80%或以上頭皮毛發(fā)覆蓋率的患者比例分別為3%、33%和17%。安全性方面，兩項(xiàng)試驗(yàn)中最常見的不良事件是上呼吸道感染、頭痛和痤瘡。然而，在國(guó)內(nèi)巴瑞替尼僅被批準(zhǔn)用于治療成人中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，商品名為艾樂明。
近年來，越來越多藥企開始布局AA領(lǐng)域。除了利特昔替尼和baricitinib ，目前全球還有多款在研AA新藥，如澤璟生物的杰克替尼乳膏/片、恒瑞醫(yī)藥的SHR0302（JAK1抑制劑）、Concert Pharmaceuticals的CTP-543（JAK1/2抑制劑）、Aclaris Therapeutics的ATI-501（JAK1/3抑制劑）、科倫藥業(yè)的KL130008（JAK1/2抑制劑）、啟元生物的QY201 （JAK1/TYK2抑制劑）和AnaptysBio的Rosnilimab（PD-1激動(dòng)劑）。
其中杰克替尼是澤璟生物自主研發(fā)的一種新型JAK抑制劑，對(duì)Janus激酶包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有顯著的抑制作用，其中對(duì)JAK2和TYK2的抑制作用最強(qiáng)。公司開發(fā)了兩種劑型杰克替尼制劑治療AA，其中鹽酸杰克替尼片治療重癥斑禿的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入3期，鹽酸杰克替尼乳膏治療輕中度斑禿的臨床試驗(yàn)處于1/2期。已公布的鹽酸杰克替尼片治療重度AA的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：鹽酸杰克替尼片三個(gè)劑量組（50mg BID、150mg QD 及 200mg QD ）均可明顯改善重癥AA患者的 SALT（脫發(fā)嚴(yán)重程度評(píng)分工具）評(píng)分，改善患者的病情，且各劑量組的耐受性和安全性良好。
SHR0302是新一代高選擇性JAK1抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)JAK1的抑制性與JAK2相比有著超過15倍的高選擇性，與泛JAK抑制劑相比有望提供更好的安全性和有效性。已公布的治療AA的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：接受24周治療后，8mg和4mg劑量組患者的SALT評(píng)分較基線變化百分比有明顯改善，與安慰劑組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，SHR0302針對(duì)AA的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入3期。
CTP-543是JAK 1/2抑制劑ruxolitinib（蘆可替尼）的氘修飾形式。今年5月，CTP-543治療成人中重度AA的3期臨床試驗(yàn)THRIVE-AA1達(dá)到主要終點(diǎn)：與安慰劑相比，在治療24周后，高劑量組（12mg）有41.5%的患者實(shí)現(xiàn)頭皮毛發(fā)覆蓋率至少80%。低劑量組有29.6%的患者達(dá)到這一目標(biāo)，而安慰劑組僅為0.8%。不過與利特昔替尼和baricitinib相比，CTP-543似乎并沒有多大優(yōu)勢(shì)，療效先不說，其每日需要口服兩次就處于劣勢(shì)。
整體來看，AA在研療法主要為JAK抑制劑，且多款處于臨床后期。JAK抑制劑Olumiant的獲批給重度AA患者帶來了希望，期待未來利特昔替尼等新療法可以早日獲批，造福廣大AA患者。
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