偶聯(lián)藥物是近年來發(fā)展的熱門領(lǐng)域。隨著抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的成功，新型偶聯(lián)藥物類型不斷涌現(xiàn)，如 PDC（多肽偶聯(lián)藥物）、RDC（核素偶聯(lián)藥物）、SMDC（小分子偶聯(lián)藥物）、AOC（抗體寡核苷酸偶聯(lián)物）、ADeC（抗體降解偶聯(lián)藥物）等。

       近年來，多肽偶聯(lián)藥物（PDC）逐漸興起。PDC 由多肽、細(xì)胞毒 性藥物和連接子三部分構(gòu)成，其中用于 PDC 的多肽分子一般可分為細(xì)胞穿透肽（CPPs）和細(xì)胞靶向肽（CTPs），CPPs 能跨越細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物，CTPs能特異性地與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合。

       由于將抗體換成了多肽，與 ADC 相比，PDC 具有較小的分子量，所以 PDC 藥物有更好的血管、組織和細(xì)胞的通透性，易滲透到腫瘤深處，且不會(huì)引起免疫原性反應(yīng)。

       PDC藥物全球獲批進(jìn)展

       目前，全球已有兩款 PDC 藥物批準(zhǔn)上市，分為諾華的 Lutathera 和 Oncopeptides 的 Pepaxto (melphalan flufenamide)。

       Oncopeptides--諾華

       Lutathera 由諾華子公司 Advanced Accelerator Applications S.A 開發(fā)，2018 年 1 月被 FDA 批準(zhǔn)治療胃腸胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NETs），成為第一款肽受體放 射性核素治療（PRRT）藥物。

       據(jù)公司財(cái)報(bào)，Lutathera 上市后銷售額逐年攀升，2021 年達(dá)到 4.75 億美元。

       Pepaxto(melphalan flufenamide)--Oncopeptides

       Pepaxto 是一種首 創(chuàng)的氨肽酶靶向 PDC，能迅速將烷化劑 melphalan（美法侖）有效荷載傳遞到腫瘤細(xì)胞中。

       2021 年 2 月，Pepaxto 被 FDA 加速批準(zhǔn)，聯(lián)合地塞米松，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者。具體為：已接受過至少4種療法、并且其疾病對(duì)至少一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調(diào)節(jié)劑、一種抗 CD38 單抗治療無效的復(fù)發(fā)性或難治性MM成人患者。

       2022年8月，該藥又在歐洲獲批。

       然而，Pepaxto 上市后發(fā)展并不順利，隨著III期 OCEAN 研究的失?。≒epaxto聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)性難治性MM增加死亡風(fēng)險(xiǎn)），2021 年 10 月在美國撤市。

       PDC 藥物全球在研進(jìn)展

       目前全球已有多款在研 PDC（詳見下表），其中 SNG1005 進(jìn)展較快，已進(jìn)入 3 期臨床。該藥由 Angiochem 公司研發(fā)，是由紫杉醇分子與化學(xué)合成的多肽結(jié)合形成的偶聯(lián)物，可穿越血腦屏障和血腦脊液屏障，進(jìn)入顱內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用。

       已公布的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：SNG1005 具有明確的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移腫瘤及顱外腫瘤的臨床治療效果，經(jīng) SNG1005 治療的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)和顱外臨床獲益率分別為 77% 和 86%，伴隨軟腦膜轉(zhuǎn)移的放射學(xué)和/或臨床改善，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移同時(shí)并發(fā)軟腦膜癌患者 SNG1005 治療后生存期延長(zhǎng)，中位總生存期為 8 個(gè)月，遠(yuǎn)超歷史數(shù)據(jù)。

       來源：公開資料

       目前在研的 PDC 藥物作用靶點(diǎn)多樣，適應(yīng)癥主要集中在實(shí)體瘤。

       值得一提的是，目前已出現(xiàn)雙配體 PDC，如CBP-1008、CBP-1018。其中 CBP-1008 是全球首 創(chuàng)的雙配體藥物偶聯(lián)藥物，由優(yōu)化過的特異靶向葉酸受體 α（FOLR1）/瞬時(shí)受體電位陽離子通道 6 蛋白（TRPV6）的雙配體連接子系統(tǒng)、可酶裂解的三功能連接子，以及作為載藥的細(xì)胞毒素 MMAE 三部分組成，擬開發(fā)治療乳腺癌、卵巢癌。

       2022 年的 ASCO 年會(huì)上公布的1期臨床數(shù)據(jù)顯示，該藥安全性良好，并且在 FOLR1/TRPV6 受體高表達(dá)的患者中抗腫瘤效果明顯，尤其是在鉑耐藥卵巢癌患者中療效顯著。

       目前 PDC 研發(fā)企業(yè)并不多，相對(duì)集中。

       其中 Bicycle Therapeutics 是 PDC 領(lǐng)域的引領(lǐng)者之一，擁有噬菌體雙環(huán)肽技術(shù)及多肽化學(xué)修飾技術(shù)平臺(tái)，目前公司基于雙環(huán)肽技術(shù)開發(fā)出多款 PDC，其中 BT1718 靶向 MMP-14，處于I/II期試驗(yàn)，第一階段的劑量穩(wěn)定了54%的候選患者的腫瘤，而且耐受性良好。

       BT5528 靶向 EphA2，在I/II期臨床試驗(yàn)中劑量耐受性良好。

       BT8009 靶向 Nectin-4，在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的結(jié)果，并在臨床前模型中被證明是有選擇性的。

       PeptiDream、Cybrexa Therapeutics 在 PDC 領(lǐng)域也比較活躍。

       PeptiDream 布局了 40 個(gè) PDC 項(xiàng)目，多肽偶聯(lián)的物質(zhì)包括蛋白、抗體、核酸（DNA或siRNA）、多肽、小分子和核素等。

       PeptiDream 技術(shù)平臺(tái)綜合運(yùn)用酶催化技術(shù)和 mRNA 展示技術(shù)，可以使用 400 多種非天然氨基酸，從而合成包括非天然氨基酸的各種肽，通過進(jìn)一步化學(xué)修飾獲得與目標(biāo)靶點(diǎn)高親和力的環(huán)肽。而且，PeptiDream 還利用多肽與靶蛋白復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行精準(zhǔn)的AI藥物設(shè)計(jì)，提高藥物設(shè)計(jì)效率。

       PeptiDream 和禮來、安進(jìn)、賽諾菲、葛蘭素史克、默沙東、拜耳、羅氏、諾華、阿斯利康、強(qiáng)生、武田等多家跨國藥企達(dá)成合作。

       Cybrexa 致力于利用其 alphalex? 平臺(tái)開發(fā)新一代腫瘤靶向癌癥療法，其 alphalex? 平臺(tái)由 pHLIP?肽、連接子和小分子抗癌劑（效應(yīng)分子）組成，能夠使抗癌劑在低 pH 條件下穿透癌細(xì)胞膜，并在酸性腫瘤微環(huán)境中于腫瘤細(xì)胞內(nèi)選擇性釋放藥物分子，同時(shí)最大限度降低對(duì)健康組織的毒 性，實(shí)現(xiàn)不依賴腫瘤抗原的靶向性和高效抗癌劑的細(xì)胞內(nèi)傳遞。

       我國藥企也積極布局 PDC 領(lǐng)域，如同宜醫(yī)藥、泰爾康生物、智肽生物、博瑞生物、漢鼎醫(yī)藥等。

       其中同宜醫(yī)藥致力于雙配體藥物偶聯(lián)(Bi-XDC)創(chuàng)新藥管線研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化，其核心技術(shù)平臺(tái)最 佳選擇靶向（BEST）技術(shù)平臺(tái)是一個(gè)分子級(jí)藥物高精度、高穿透性遞送和富集系統(tǒng)，其雙配體（Bi-ligand）靶向結(jié)構(gòu)和三功能（Tri-functional）連接子組成的系統(tǒng)可將高效細(xì)胞毒素（payload）快速準(zhǔn)確地遞送至腫瘤組織的癌細(xì)胞中，并可促使藥物在腫瘤組織上富集。

       泰爾康生物利用特定多肽靶向載體，將療效顯著、毒副作用較大的小分子化合物與之偶聯(lián)，形成相關(guān)的多肽偶聯(lián)化合物，以提高其靶向特異性、藥物療效，并減少用藥量及其毒副作用，使 X3 成藥成為現(xiàn)實(shí)，并讓X5更好的應(yīng)用于器官移植病人及應(yīng)用于其它自身免疫疾病，大大擴(kuò)展其應(yīng)用范圍（ps：X3 是抗腫瘤活性極強(qiáng)的小分子化合物，因其副作用大，成藥很困難。X5是經(jīng)典的免疫抑制劑，被廣泛應(yīng)用于器官移植，但因?yàn)楦弊饔么?，只局限于器官移植，不能?yīng)用于其它幾十種自身免疫?。?/p>

       結(jié)語

       目前 ADC 賽道已經(jīng)進(jìn)入收獲期，競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)白熱化。據(jù)悉全球在研項(xiàng)目超 400 余個(gè)，進(jìn)入臨床階段的也超過 200 個(gè)。

       相較起來，PDC 賽道還處于早期。但 PDC 藥物有望憑借強(qiáng)力的腫瘤穿透性、無免疫原性以及生產(chǎn)成本較低等優(yōu)勢(shì)，成為下一個(gè)藥企追捧的黃金賽道。