將制造工藝技術轉移給合同開發(fā)和制造組織 (CDMO) 是制藥開發(fā)和商業(yè)化道路上的關鍵一步。

       成功執(zhí)行此步驟對于實現(xiàn)監(jiān)管預期、避免生產(chǎn)延誤和向市場交付藥物至關重要。另一方面，失敗的工藝技術轉移可能會導致以下問題：

       ● 由于缺少或不正確的工藝信息，或轉出方的角色和責任不明確，導致第一批生產(chǎn)的開始延遲。

       ● 在執(zhí)行第一個制造活動期間出現(xiàn)意外結果，由于解決問題、返工流程和制造文檔所需的時間，這可能會延遲產(chǎn)品放行。

       ● 在審查監(jiān)管文件的CMC部分期間出現(xiàn)意外的監(jiān)管反饋，這可能導致臨床試驗或商業(yè)啟動的延遲。

       鑒于工藝技術轉移的重要性，本文將介紹此過程的最 佳實踐以及三個關鍵因素。

       工藝轉移過程中的「最 佳實踐」

       第 1 步：工藝開發(fā)（早期）

       理想情況下，生產(chǎn)工藝技術轉移過程在工藝開發(fā)周期的早期就開始了。可以在Phase I 的階段就將最 佳實踐納入早期開發(fā)，此時可能距離選擇最終選擇生產(chǎn)組織還有很長的時間（因此工藝轉讓就變得非常必要，需要從開發(fā)者轉讓給最終選擇的生產(chǎn)機構 CDMO）。

       一般來說，開發(fā)方在早期會依靠自己的以往經(jīng)驗和知識開發(fā)制造工藝。工藝開發(fā)的過程中，開發(fā)方就會與潛在的CDMO持續(xù)合作。臨床階段需要的產(chǎn)品可以由不同的生產(chǎn)機構提供，但他們與最終商業(yè)化的生產(chǎn)組織之間的差距應該盡可能地小（在規(guī)模和設備上）。

       在這方面，如果風險管理能夠盡早地進行的話，工藝開發(fā)的過程將會變得更加有效，之后的工藝技術轉讓的潛在阻力也將得到最大 程度地被提前預估并化解，尤其是考慮到工藝模型的可用性、設施差異、以及工藝改進的空間等因素。這一步也是法律建議可以開始介入的階段，因為知識產(chǎn)權和其它潛在的阻礙可能會導致開發(fā)的延遲。這些因素都應該在這一階段加以分析考慮。

       第 2 步：工藝/生產(chǎn)設施適合性評估

       第二步是過程和設施適合性評估。生產(chǎn)工藝最終必將向商業(yè)生產(chǎn)場所轉移并在那里制造產(chǎn)品。開發(fā)和制造之間的有效團隊合作和知識共享無疑將大大降低工藝轉移過程中的問題。在后期開發(fā)階段必須仔細考慮生產(chǎn)設施設備限制（當生產(chǎn)設施只有一處的情況下，工藝技術轉移的重要性就更至關重要，因為人們沒有犯錯誤的空間）。

       在生產(chǎn)設施適合性評估期間，開發(fā)商和制造商需要一起討論目前工藝是否具有改進的空間，設備上是否能夠完成已經(jīng)制定的生產(chǎn)工藝。如果存在設備差距，通過漸進式的模式彌補，還是通過資本投資的方式一步到位。

       在此階段還必須考慮監(jiān)管影響，特別是如果特定工藝需要更改控制策略的話。此外，還需就任何潛在問題咨詢環(huán)境/健康和安全（EHS）代表。最后，考慮業(yè)務、運營、生產(chǎn)計劃和產(chǎn)能等多種因素，做出正式的采購決策。

       第 3 步：選擇工藝轉移團隊，定義可交付成果

       在選擇團隊來管理工藝技術轉移時，轉出方與轉入方都需選擇成員。所有團隊成員對于他們的目標都保持高度的一致性，包括流程轉移的關鍵可交付成果。

       團隊成員需要至少在以下工藝相關的內(nèi)容達成一致：關鍵質(zhì)量屬性 (CQA， Critical Quality Attibute) 和相關控制、單元操作、設施和設備能力/限制、工藝性能認證 (PPQ， Process Performance Qualification)、工藝性能歷史、分析方法轉移、產(chǎn)品保護、合規(guī)性、監(jiān)管、產(chǎn)品供應鏈、健康和安全以及環(huán)境法規(guī)。團隊最初應重點確定以下內(nèi)容：

       ● 工藝轉移可交付成果的總體時間表（工藝驗證、分析可比性結果、監(jiān)管提交）

       ● 提綱性的工藝控制策略和潛在風險

       ● 長期可交付成果和范圍（設施/設備修改、原材料采購/放行）

       ● 工藝性能認證 (PPQ) 和分析可比性

       正式的工藝轉移計劃為工藝轉移提供了綱領性的指導和參照。

       第 4 步：執(zhí)行

       生產(chǎn)工藝整合到接受方。雙方依照之前建立起的質(zhì)量協(xié)議進行產(chǎn)品批次的放行/處置。接受方的運營專業(yè)知識將確保成功整合工藝要求，并完成制造批次的記錄，保證按照操作說明成功實現(xiàn)生產(chǎn)。

       生產(chǎn)結果可以評估早期的工藝轉移的成功性，并作為后續(xù)生產(chǎn)是否進行調(diào)整的依據(jù)。持續(xù)工藝性能、偏差和批準后的工藝變化，這些回饋將繼續(xù)指導未來的工藝轉移。

       這種反饋是繼續(xù)優(yōu)化和改進工藝轉移過程的關鍵。

       工藝轉移過程中的「三個關鍵因素」

       1. 生成工藝描述文檔

       在工藝轉移開始之前，建議生成“工藝描述”文件并進行內(nèi)部審查。該文件應在簽署適當?shù)谋Ｃ軈f(xié)議后與接收方CDMO 共享，有助于確保 CDMO 清楚地了解開發(fā)方運營和設計的流程。工藝描述文件應包括但不限于以下信息：

       ● 使用的所有原材料的清單，以及所需的數(shù)量和可接受的制造商（或制造商選擇標準）；

       ● 開發(fā)者在工藝中使用的所有消耗品（例如一次性組件）的清單；

       ● 所有工藝步驟的詳細描述，包括所有工藝輸入?yún)?shù)（例如溫度、壓力、pH、混合速度等）和歷史輸出參數(shù)/驗收標準。這還應包括對開發(fā)商在工藝過程中使用的所有分析方法的詳細描述。

       根據(jù)開發(fā)周期所處在的階段，上面列出的所需項目在當時的階段可能并不明了。在這些情況下，記錄當前的工藝描述仍然非常有價值，這是一個動態(tài)文件，它可以隨著發(fā)起人對工藝理解的加深而更新。此方法還允許創(chuàng)建過去工藝的歷史記錄，這對于生成最終的監(jiān)管備案文件非常有幫助。

       開發(fā)方應該將工藝開發(fā)過程中觀察到的有可能對產(chǎn)品質(zhì)量或者生產(chǎn)過程產(chǎn)生關鍵影響的因素記錄下來，并作為工藝描述文檔的一部分轉交給接受方。例如開發(fā)方在工藝開發(fā)過程中進行的DOE研究結果，所確定的工藝參數(shù)與CQA的關聯(lián)，對于CPP (關鍵工藝參數(shù)，Critical Process Parameter) 的認定等。

       同時，開發(fā)方還可以將一些重要的參照物或樣品連同文件一起轉移給接受方，以便加快對方的工藝熟悉過程。

       2. 制定變更管理計劃

       其次，開發(fā)商應該嚴格管理發(fā)展生命周期中的工藝變更。監(jiān)管機構通常希望開發(fā)商對其產(chǎn)品的制造過程進行嚴格的技術監(jiān)督，無論產(chǎn)品是在申辦者擁有的設施還是 CDMO 制造的。

       為了執(zhí)行開發(fā)商的技術監(jiān)管職責，他們應該制定書面的變更管理計劃。這是非常必要的，因為待轉移的工藝幾乎總是需要進行或大或小的更改，以使現(xiàn)有工藝適應新的 CDMO。典型變化的例子包括：

       ● 設備尺寸。通常，工藝技術轉移的關鍵目標之一是實現(xiàn)更大的生產(chǎn)批量，以便為后期階段創(chuàng)造足夠的材料供應。這通常導致了對更大反應容器、更大溶液制備容器等需求。當然，使用更大的設備可能會引發(fā)有關混合、傳熱和（對于生物過程）氧飽和度的技術問題，需要評估這些問題是否適合過程。

       ● 原材料供應商。CDMO 通常會與大型原材料供應商建立業(yè)務關系，并且通常會儲存大量常用原材料，以支持其客戶的不間斷材料生產(chǎn)。使用這些材料可能會為贊助商節(jié)省成本并縮短上市時間。但是，CDMO 使用的供應商可能與開發(fā)方使用的供應商不同。即使 CDMO 的材料供應商與開發(fā)方的供應商匹配，庫存材料的等級也可能與開發(fā)方使用或計劃使用的材料不同。

       ● 一次性耗材設計。與原材料一樣，CDMO 通常擁有一次性設備設計的標準平臺，以降低庫存成本、制造過程中的操作錯誤風險以及成本。但是，這些組件可能與開發(fā)方在之前的活動中使用的組件有很大不同。

       該變更計劃應列出工藝中出現(xiàn)的各類改變，在風險評估的基礎上對此進行管理，并確定開發(fā)方在評估流程變更中的各種角色（即技術運營、監(jiān)管事務和質(zhì)量保證等）。更重要的是，該文件應解釋如何在整個生命周期中記錄和跟蹤變更評估。

       在開始工藝轉移之前，應該盡可能多地了解工藝描述中每個項目的重要性，因為它涉及安全性、效力、純度和功效，它們與CQA之間的關聯(lián)應該盡可能多地建立起來。這種關聯(lián)的建立可以以開發(fā)方過去的歷史經(jīng)驗作為起點，并根據(jù)CDMO的生產(chǎn)過程中的發(fā)現(xiàn)不斷更新?？赡苓€需要穩(wěn)健的可比性策略，來證明新工藝制造出的原料藥或產(chǎn)品與開發(fā)商之前使用的對等產(chǎn)品品質(zhì)相似。

       在對工藝深入了解的前提下，尤其是工藝參數(shù)與CQA之間的關聯(lián)，CDMO對于工藝提出的調(diào)整就可以按照這些標準進行評估。這有助于指導人們對于工藝更改進行可靠的風險評估。CDMO在進行大規(guī)模生產(chǎn)之前，通常會進行小批量的實驗生產(chǎn)，而這些批次的生產(chǎn)結果對于評估工藝變更的影響無疑會產(chǎn)生重要的指導效果。反過來，這些結果也會加深人們對工藝參數(shù)與CQA之間關聯(lián)的認識。

       3. 盡早獲取原材料和組件

       最后，開發(fā)方應在工藝技術轉讓過程的早期優(yōu)先識別和采購長周期原材料和組件。

       如果他們有固定的CDMO負責臨床以及上市之后產(chǎn)品的生產(chǎn)，那么在工藝開發(fā)早期，他們就可以有的放矢地選擇那些CDMO建議的原料供應商。

       在后 COVID 時代，許多商品都普遍存在供應鏈限制，這也影響了制藥業(yè)。即使是相對常見的材料延遲接收也并不罕見，而且很容易導致制造嚴重延遲。開發(fā)方永遠不應假定可以輕松獲得“現(xiàn)成可用”的組件。

       相反，長期材料的早期識別和采購可以對開發(fā)計劃的制造開始日期產(chǎn)生重大影響。

       參考文獻：

       ○ Premier Consulting. Three Keys to a Successful Process Technology Transfer. 06. Oct. 2022

       ○ Pharmaceutical Engineering. Technology Transfer of Manufacturing Processes: Best Practices. 10. Nov. 2016.