在BD方面，恒瑞醫(yī)藥終于等來(lái)了好消息。

       11月9日，瓔黎藥業(yè)PI3Kδ抑制劑獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于既往接受過(guò)至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治濾泡性淋巴瘤成人患者。

       恒瑞醫(yī)藥擁有該P(yáng)I3Kδ抑制劑中國(guó)地區(qū)的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益，因此是最大的受益者。

       不過(guò)，恒瑞醫(yī)藥或許還沒(méi)到徹底舒氣的時(shí)候。

       在海外，PI3Kδ抑制劑的處境并不好過(guò)。因?yàn)闊o(wú)法帶來(lái)總生存期優(yōu)勢(shì)，今年以來(lái)FDA對(duì)于PI3K抑制劑的態(tài)度不斷縮緊：

       先是對(duì)PI3Kδ抑制劑憑借單臂臨床上市的做法說(shuō)不，后又對(duì)已經(jīng)上市PI3K抑制劑的適應(yīng)癥價(jià)值給予否定。

       這種情況下，國(guó)產(chǎn)PI3Kδ抑制劑的表現(xiàn)將會(huì)如何呢？

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       恒瑞最早的BD之一

       從時(shí)間節(jié)點(diǎn)來(lái)看，PI3Kδ抑制劑稱(chēng)得上是恒瑞醫(yī)藥發(fā)力BD的標(biāo)志之一。

       早在去年2月8日，恒瑞醫(yī)藥就以入股的形式，獲得了瓔黎藥業(yè)PI3Kδ抑制劑YY-20394，中國(guó)地區(qū)的聯(lián)合開(kāi)發(fā)權(quán)益以及排他性獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益

       這筆交易對(duì)于當(dāng)時(shí)的恒瑞醫(yī)藥來(lái)說(shuō)，已經(jīng)是“大手筆”：入股資金為2000萬(wàn)美元，并且后續(xù)還需要承擔(dān)不菲的兩項(xiàng)費(fèi)用。

       一項(xiàng)為研發(fā)費(fèi)用。YY-20394在被恒瑞醫(yī)藥引進(jìn)之后開(kāi)展的臨床，恒瑞醫(yī)藥需要支付50%的研發(fā)費(fèi)用。

       另一項(xiàng)為里程碑款：YY-20394每獲批一項(xiàng)適應(yīng)癥，恒瑞醫(yī)藥需要支付1000萬(wàn)元里程碑款，總計(jì)不超過(guò)3000萬(wàn)元。

       在BD領(lǐng)域出手并不多的恒瑞醫(yī)藥，愿意“重金”引進(jìn)YY-20394也不奇怪。

       PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路能夠控制多個(gè)細(xì)胞過(guò)程，包括代謝、運(yùn)動(dòng)、增殖、生長(zhǎng)和存活，其異常激活會(huì)為癌細(xì)胞提供便利，幾乎介導(dǎo)了50%惡性腫瘤的發(fā)生。

       因而，切斷這一信號(hào)通路來(lái)控制癌癥發(fā)生，成了理想的癌癥治療靶點(diǎn)，且具有可觀的想象空間。一方面，PI3Kδ抑制劑可直接作用于淋巴瘤細(xì)胞，抑制 Akt 磷酸化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；

       另一方面，其亦可通過(guò)影響腫瘤免疫環(huán)境，降低Treg細(xì)胞功能，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞活性，從而殺死實(shí)體瘤細(xì)胞。

       基于此，海外藥企的研發(fā)如火如荼，國(guó)內(nèi)入局者也不少，包括瓔黎藥業(yè)、石藥集團(tuán)、正大天晴、信達(dá)生物、圣和藥業(yè)、和記黃埔等。

       在這一背景下，尚未在該領(lǐng)域布局的恒瑞醫(yī)藥，引進(jìn)一款PI3Kδ抑制劑自然在情理之中。

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       勝算較大的“賭局”

       就當(dāng)時(shí)來(lái)說(shuō)，恒瑞醫(yī)藥這筆引進(jìn)的勝算或許并不小。

       雖然YY-20394最早的臨床進(jìn)度，僅處于2期階段，但PI3K靶點(diǎn)的可成藥性已經(jīng)過(guò)充分的驗(yàn)證。

       早在1988年，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)了PI3K信號(hào)通路，隨后通過(guò)數(shù)十年的研究，對(duì)于PI3K所調(diào)控信號(hào)通路的機(jī)制已經(jīng)很清晰。

       并且，海外眾多藥企，已經(jīng)用“扎實(shí)”的數(shù)據(jù)，驗(yàn)證了PI3Kδ抑制劑具有較好的客觀緩解率。

       2014年，吉利德的PI3Kδ抑制劑idelalisib與安慰劑分別聯(lián)合美羅華，治療復(fù)發(fā)慢性淋巴細(xì)胞白血病（R-CLL）三期臨床結(jié)果出爐：

       Idelalisib組的ORR（客觀緩解率）為81%，安慰劑組僅為13%，這意味著十個(gè)患者中八個(gè)都能出現(xiàn)腫瘤縮小，而在安慰劑組僅有一名患者出現(xiàn)反應(yīng)。

       基于這一優(yōu)異的表現(xiàn)idelalisib率先上市，成為全球首 個(gè)PI3Kδ抑制劑。

       不僅是idelalisib，如下圖所示，另外幾款PI3Kδ抑制劑，在客觀緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期上的表現(xiàn)也堪稱(chēng)亮眼。Duvelisib獲批上市的適應(yīng)癥中，客觀緩解率也是高達(dá)78%。

       事后來(lái)看，YY-20394的客觀緩解率，也沒(méi)有讓恒瑞醫(yī)藥失望。

       在2022年公布的YY-20394治療R/R FL患者，的中國(guó)II期臨床試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)中顯示 ：總緩解率（ORR）為79.8%，疾病控制率（DCR）為96.6%，12個(gè)月總生存（OS）率為91.4%。

       從臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，YY-20394似乎不比海外產(chǎn)品差。也正是基于較高的緩解率和控制率數(shù)據(jù)，YY-20394被加速審批上市。

       這一結(jié)果，無(wú)疑宣示著，恒瑞醫(yī)藥“賭對(duì)了”。張連山表示：該產(chǎn)品的上市不僅可以進(jìn)一步豐富恒瑞醫(yī)藥的血液腫瘤產(chǎn)品管線(xiàn)，也可與公司現(xiàn)有產(chǎn)品進(jìn)行聯(lián)用探索。

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       盲盒只開(kāi)了一半

       不過(guò)，嚴(yán)格意義上，恒瑞醫(yī)藥的PI3Kδ抑制劑盲盒，還只開(kāi)了一半。

       客觀緩解率數(shù)據(jù)與總生存期獲益情況并不完全對(duì)等，所以只是“替代標(biāo)準(zhǔn)”。過(guò)去的經(jīng)驗(yàn)告訴我們，“替代標(biāo)準(zhǔn)”不一定靠譜。部分PI3Kδ抑制劑，就不能延長(zhǎng)患者的生存期。

       今年9月23日，F(xiàn)DA召開(kāi)的腫瘤藥物咨詢(xún)會(huì)，便因此以壓倒性的投票數(shù)據(jù)，反對(duì)PI3K抑制劑Duvelisib用于復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）。

       原因在于，Duvelisib遭遇OS數(shù)據(jù)不佳的困境。在名為DUO的臨床試驗(yàn)中，使用Duvelisib治療的患者中位生存期為52.3個(gè)月，使用Ofatumumab治療的患者中位生存期為63.3個(gè)月。治療組生存獲益情況還不如對(duì)照組，這顯然有點(diǎn)拉垮。

       看到這里，你或許會(huì)感到疑惑，為什么PI3Kδ抑制劑客觀緩解率超高，卻沒(méi)能延長(zhǎng)患者生存期呢？

       答案或許是，火力太猛。

       由于PI3K在細(xì)胞中廣泛存在，要想達(dá)到抑制腫瘤的效果，就需要加大藥物劑量。但與此同時(shí)，大劑量地對(duì)PI3K一刀切，勢(shì)必會(huì)影響到其他細(xì)胞的正常作用，帶來(lái)嚴(yán)重的副作用。

       可以看到，Duvelisib組不良事件發(fā)生率高達(dá)15%，而Ofatumumab僅為3%。也就是說(shuō)，Duvelisib對(duì)抗腫瘤用的是殺敵一百自損三千的招數(shù)，腫瘤消失了患者的身體也垮了。

       顯然，這并非一款優(yōu)秀抗腫瘤藥物所具備的特點(diǎn)，也是如此，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì)的投票結(jié)果，以壓倒性的數(shù)據(jù)反對(duì)Duvelisib獲批的適應(yīng)癥繼續(xù)上市。

       這不僅是Duvelisib的困境，也是大部分PI3Kδ抑制劑面臨的困擾?；诖耍衲暌詠?lái)FDA對(duì)于PI3Kδ抑制劑的態(tài)度不斷縮緊。

       回到國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，國(guó)產(chǎn)PI3Kδ抑制劑也要面對(duì)這些問(wèn)題。比如，YY-20394在獲得優(yōu)先審批之后，還需要繼續(xù)臨床以證明藥效，如果OS數(shù)據(jù)不及預(yù)期，那么或許就會(huì)重蹈覆轍。

       那么，國(guó)產(chǎn)PI3Kδ抑制劑，會(huì)避免這一尷尬嗎？