難治性高血壓新療法盤點，多項相關研究亮相AHA 2022年會

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作者：憶來源：憶

2022-11-15

除了aprocitentan，目前全球還有幾款針對難治性高血壓的新藥，如Firibastat（III期臨床）、Baxdrostat（II期臨床）、Zilebesiran（II期臨床）、IONIS-AGT-LRX（II期臨床）和Ocedurenone（III期臨床）。

難治性高血壓

11月7日，強生旗下楊森與Idorsiala聯(lián)合宣布aprocitentan治療難治性高血壓的III期臨床試驗PRECISION取得積極結果：aprocitentan聯(lián)合標準抗高血壓療法，可以顯著降低患者的血壓，維持時間長達48周。

aprocitentan是一種創(chuàng)新口服雙重內(nèi)皮素（ET）受體拮抗劑，可有效抑制ET-1與ETA和ETB受體的結合，它是馬西替坦的活性代謝產(chǎn)物，具有更長的半衰期（48 vs 14小時）。2017年12月，強生旗下楊森與Idorsia達成合作協(xié)議，共同開發(fā)和推廣aprocitentan及其衍生化合物。據(jù)協(xié)議，楊森將向Idorsia支付2.3億美元的一次性里程碑付款。

高血壓是常見的慢性疾病之一，是心腦血管疾病的首位致病因素，大約影響全球13億人。近年來，高血壓治療取得了巨大進展，高血壓的控制率顯著提高，但仍有一部分患者在接受了包括利尿劑在內(nèi)至少3種藥物（包括1種利尿劑）治療后血壓仍不能達標（持續(xù)≥140/90 mm Hg），這類高血壓被稱為難治性高血壓。研究發(fā)現(xiàn)，高鹽敏感性、血漿腎素活性降低和交感神經(jīng)系統(tǒng)過度活動與難治性高血壓的發(fā)生密切相關，且多發(fā)于黑人、老年及肥胖患者中。

對于難治性高血壓，目前推薦的治療原則為：經(jīng)過充分病因或誘因評估后，針對病因和誘因，在生活方式改良和心理干預基礎上進行合理的三聯(lián)或四聯(lián)降壓藥物治療，劑量充分，服藥規(guī)律，長期維持，使多數(shù)患者的血壓能明顯下降至達標水平，爭取減輕或逆轉(zhuǎn)靶器官損傷，從而顯著降低心血管事件。

?Firibastat（QGC001）是一種新型氨基肽酶-A抑制劑，能夠通過遞送EC 33產(chǎn)物抑制血管緊張素Ⅱ向血管緊張素Ⅲ的轉(zhuǎn)化過程。此外，F(xiàn)iribastat還可減少抗利尿激素的釋放和交感神經(jīng)活性，從而降低血壓。臨床前資料顯示Firibastat可能對鹽敏感性難治性高血壓患者尤其有效。然而，AHA 2022年會上公布的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究FRESH結果顯示：該藥未能證明在降低頑固性高血壓患者的無人看管的自動診室收縮壓方面的有效性。具體數(shù)據(jù)為：16周后，F(xiàn)iribastat組患者收縮壓較基線下降分別為7.82 mmHg，而安慰劑組為7.85 mmHg，無顯著統(tǒng)計學差異，未達到研究主要終點。次要終點方面，無論是無人看管的自動診室血壓（AOBP）或動態(tài)血壓監(jiān)測 (ABPM)，安慰劑組與Firibastat組結果均較基線時有所降低。

?Baxdrostat是一種每日口服一次的小分子醛固酮合酶抑制劑，能夠高選擇性抑制醛固酮合成酶，而不是阻斷鹽皮質(zhì)激素受體。臨床前和I期研究表明：與皮質(zhì)醇合成酶相比，Baxdrostat對醛固酮合成酶具有非常高的選擇性（100:1）。AHA 2022年會上公布的Baxdrostat治療難治性高血壓的多中心、隨機、安慰劑對照2期臨床試驗BrigHTN結果顯示， baxdrostat顯示出劑量依賴性，2 mg baxdrostat可顯著降低難治性高血壓患者的收縮壓和舒張壓，并表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。具體數(shù)據(jù)為：Baxdrostat顯示出劑量依賴性，在2 mg劑量下收縮壓和舒張壓分別降低11.0和5.2 mm Hg，1 mg劑量下收縮壓降低8.1 mm Hg。此外，Baxdrostat使血清和尿液醛固酮水平降低50%，產(chǎn)生血漿腎素活性增加多達3倍，且不降低血清皮質(zhì)醇水平。這表明，Baxdrostat有潛力治療與醛固酮過量相關的疾病，包括高血壓和原發(fā)性醛固酮增多癥。

?Zilebesiran（ALN-AGT）是一種靶向肝臟表達的血管緊張素原（AGT）的皮下注射RNAi藥物，通過GalNAc偶聯(lián)修飾特異性地靶向肝臟，抑制肝臟細胞的 AGT表達，同時避免了對腎臟AGT的抑制作用，從而達到安全有效地控制血壓的目的。2021年歐洲高血壓學會（ESH）和國際高血壓學會（ISH）上公布的I期臨床研究結果顯示，ALN-AGT治療與AGT的劑量依賴性敲除、血壓（BP）的降低相關，其持久性支持每季度一次或每半年一次的給藥方案，并且被發(fā)現(xiàn)安全且耐受性良好。

?IONIS-AGT-LRX是一種針對肝細胞的反義寡核苷酸藥物，旨在靶向AGTMRNA并減少肝臟中的AGT蛋白的合成，從而降低AGT水平。已公布的該藥治療難治性高血壓的2期臨床研究結果顯示：IONIS-AGT-LRX顯著降低了AGT，并且在數(shù)值上顯著降低了SBP和DBP，顯示出良好的安全性、耐受性和靶向性。

?Ocedurenone（KBP-5074）是KBP Biosciences自主研發(fā)的新型非甾體類選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA），目前已進入III期臨床，適應癥為以中晚期慢性腎臟病合并未控制高血壓。早期研究表明，Ocedurenone選擇性地結合重組人 MR，其親和力遠高于糖皮質(zhì)激素、孕酮和雄激素受體。而且，該藥物能夠有效阻斷醛固酮與 MR 結合，從而防止其下游的負面心腎效應，即靶器官炎癥和纖維化。同時，Ocedurenone將避免與糖皮質(zhì)激素、孕酮和雄激素受體結合導致的副作用。II期臨床研究BLOCK-CKD結果顯示：Ocedurenone針對于中重度慢性腎臟病合并未控制高血壓患者，具有顯著臨床意義的降壓療效，且該兩種劑量組均未出現(xiàn)嚴重高鉀血癥和急性腎損傷。

此外，腎神經(jīng)消融術（RDN）、頸動脈竇刺激儀（BAT）、髂動脈靜脈吻合術等器械治療也給難治性高血壓的治療帶來了新希望，尤其是RDN。AHA 2022年會上公布的SPYRAL HTN-ON MED擴展隊列6個月研究結果顯示：有效性終點方面，6個月時，RDN組動態(tài)血壓監(jiān)測的收縮壓和舒張壓降低更多；在診室收縮壓和舒張壓方面，RDN組降低顯著。