在創(chuàng)新藥研發(fā)過(guò)程中，專利是藥企的財(cái)富也是命門，一旦專利出現(xiàn)紕漏，很可能就被敵人一招斃命。

       也正因此，自古以來(lái)創(chuàng)新藥的專利糾紛層出不窮。這不，國(guó)內(nèi)biotech益方生物就陷入了專利糾紛中。

       日前，美國(guó)生物制藥公司Mirati一紙?jiān)V狀，將益方生物告上公堂，要求后者停止侵權(quán)行為，且給予近億賠償。

       益方生物并未披露讓雙方起爭(zhēng)執(zhí)的具體產(chǎn)品信息，但根據(jù)雙方管線來(lái)看，大概率是KRAS G12D抑制劑：這是Mirati正在攻克的靶點(diǎn)，也是益方生物嘗試進(jìn)入的新領(lǐng)域。

       當(dāng)然了，在該糾紛案中，雙方誰(shuí)對(duì)誰(shuí)錯(cuò)尚未有明確定論，一切還需時(shí)間給出答案。

       但可以確定的一點(diǎn)是，全球創(chuàng)新藥企圍繞KRAS G12D靶點(diǎn)的較量已經(jīng)開始了。

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       億元專利之爭(zhēng)背后

       時(shí)間倒回到四天前。11月16日，益方生物發(fā)布公告表示：

       美國(guó)生物制藥公司Mirati要求公司停止侵權(quán)行為，同時(shí)還要求益方生物賠償9900萬(wàn)元。

       雖然益方生物并未在公告披露雙方起爭(zhēng)執(zhí)的產(chǎn)品，但根據(jù)兩家公司的管線布局我們或許可以找到答案。

       先來(lái)看Mirati公司。Mirati是KRAS靶點(diǎn)的潛力新星，其核心管線是兩款KRAS靶向藥，KRAS G12C抑制劑MRTX849和KRAS G12D抑制劑MRTX1133。此外，Mirati還擁有RTK抑制劑Sitravatinib和PRMT5抑制劑的臨床管線。

       再來(lái)看益方生物。公司的管線包括EGFR TKI、KRAS G12C抑制劑、SERD抑制劑、URAT1抑制劑四款產(chǎn)品。其中，公司唯一和Mirati有交集的便是KRAS G12C抑制劑。

       不過(guò)，根據(jù)益方生物公告所說(shuō)，與Mirati有所糾紛的是一款臨床前藥物，所以處于臨床二期的KRAS G12C抑制劑必然是無(wú)辜的。

       或許，Mirati針對(duì)的，是益方生物的“隱藏產(chǎn)品”KRAS G12D抑制劑。

       目前，益方生物該產(chǎn)品雖然尚未進(jìn)入臨床階段，但在2022年1月6日已經(jīng)公開了專利信息WO2022002102。

       如下圖所示，從分子結(jié)構(gòu)上來(lái)看，益方生物的KRAS G12D抑制劑與Mirati的MRTX1133不能說(shuō)完全一樣，只能說(shuō)非常相似。

       而Mirati公開其MRTX1133相關(guān)專利WO2021041671的時(shí)間是2021年3月4日。結(jié)構(gòu)相似、申報(bào)進(jìn)度落后，益方生物和Mirati會(huì)起爭(zhēng)執(zhí)也就情有可原了。

       當(dāng)然了，這并不意味著益方生物一定存在侵權(quán)行為，當(dāng)前只是處于訴訟階段，結(jié)果如何目前還尚未有定論。

       / 02 /

       KARS G12D成為下一個(gè)風(fēng)口

       雙方爭(zhēng)執(zhí)背后，一個(gè)值得關(guān)注的點(diǎn)或許是：KARS G12D抑制劑正在成為下一個(gè)風(fēng)口。

       相對(duì)于陌生的KRAS G12D，KRAS G12C更為市場(chǎng)人士所熟知。2021年5月，安進(jìn)研發(fā)的KRASG12C抑制劑LumaKras獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，徹底改寫KRAS靶點(diǎn)不可成藥歷史。

       此后，KRAS G12C靶點(diǎn)開始人滿為患，加科思、益方生物、勁方生物、勤浩生物、貝達(dá)藥業(yè)等多家藥企，都圍繞著該靶點(diǎn)進(jìn)行了布局。

       內(nèi)卷之下，一些企業(yè)開始目光放在了KRAS的其它突變位點(diǎn)上，KRAS G12D正是在這一背景下，成為眾多藥企押注的新方向。

       與KRAS G12C相比，KRAS G12D的突變頻率要更高，尤其是在直腸癌、胰 腺癌中。如果能夠攻克這一靶點(diǎn)，臨床價(jià)值不可小覷。

       目前，國(guó)內(nèi)布局KRAS G12D的選手已經(jīng)不少，恒瑞醫(yī)藥的KRAS G12D抑制劑已進(jìn)入臨床一期，益方生物、加科思等biotech也是相繼公布信息專利。

       不過(guò)，KRAS G12D抑制劑的研發(fā)難度，比KRAS G12C要高出不少。

       KRAS靶向藥的研發(fā)難點(diǎn)在于，無(wú)明顯的結(jié)合位點(diǎn)。KRAS G12C抑制劑的解決之道，是通過(guò)共價(jià)結(jié)合到蛋白Switch II口袋的氨基酸殘基上，發(fā)揮抑制效應(yīng)；

       但KRAS G12D是KRAS 12號(hào)密碼子突變?yōu)樘於彼岫皇前腚装彼?，KRAS G12D無(wú)法與開關(guān)II結(jié)合袋附近的氨基酸殘基進(jìn)行共價(jià)結(jié)合，因此需要新的方法來(lái)開發(fā)具有高親和力和類藥物效力的選擇性抑制劑。

       Mirati是全球率先找到解決之道的biotech之一。其在KRAS G12C藥物Adagrasib基礎(chǔ)上，采用吡啶并[4,3-d]嘧啶骨架篩選和優(yōu)化得到了MRTX1133。

       MRTX1133可以利用非經(jīng)典氫鍵和離子對(duì)相互作用來(lái)占據(jù)開關(guān)II口袋，與KRAS G12D的失活和激活狀態(tài)結(jié)合，抑制KRAS G12D的活性。

       體外模型中，MRTX1133以已經(jīng)顯示了高效抑制活性和強(qiáng)大的抗腫瘤作用。

       放眼全球，在KRAS G12D靶點(diǎn)的爭(zhēng)奪戰(zhàn)中，Mirati的MRTX1133處于領(lǐng)跑位置。面對(duì)來(lái)勢(shì)洶洶的后來(lái)者們，Mirati自然要緊守自己的專利成果。

       / 03 /

       創(chuàng)新藥企需要更謹(jǐn)慎的對(duì)待藥物專利

       對(duì)于益方生物來(lái)說(shuō)，這并非第一次卷入專利糾紛之中。

       2018年12月28日，貝達(dá)藥業(yè)發(fā)布公告表示，與益方生物就第三代EGFR抑制劑D-0316項(xiàng)目進(jìn)行合作。這本該是好事一樁，但沒(méi)想到在專利問(wèn)題上又出了岔子。

       2020年12月，倍而達(dá)公司對(duì)益方生物、貝達(dá)藥業(yè)提起專利訴訟，稱益方生物和貝達(dá)藥業(yè)以非法手段不正當(dāng)?shù)孬@得其技術(shù)，并擅自就相關(guān)技術(shù)向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提交了發(fā)明專利。至今，該專利糾紛案也沒(méi)有定論。

       這無(wú)疑說(shuō)明了一點(diǎn)，無(wú)論結(jié)果如何，陷入專利糾紛對(duì)一家創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)，都是極大的麻煩事。

       一直以來(lái)，專利訴訟都是一場(chǎng)曠日持久的拉鋸戰(zhàn)。在知識(shí)產(chǎn)權(quán)行業(yè)有這樣一個(gè)說(shuō)法，打?qū)＠麘?zhàn)就是打金錢和時(shí)間。

       如果專利訴訟能贏還好，但如果輸了輕則賠錢，重則產(chǎn)品面臨退市的風(fēng)險(xiǎn)。在這種情況下，誰(shuí)又愿意為一個(gè)存在著巨大不確定性的產(chǎn)品買單呢？

       益方生物持續(xù)陷入專利糾紛案中，對(duì)國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)未嘗不是一個(gè)警示。

       益方生物與Mirati的爭(zhēng)議，本質(zhì)上是“fast follow”策略下的紛爭(zhēng)。就創(chuàng)新藥研發(fā)來(lái)說(shuō)，“fast follow”策略永遠(yuǎn)不會(huì)過(guò)時(shí)，因此該領(lǐng)域的紛爭(zhēng)也會(huì)持續(xù)存在。

       對(duì)于藥企而言，在行業(yè)高速發(fā)展的當(dāng)下，必然要加強(qiáng)專利保護(hù)意識(shí)，避免被后來(lái)者“鉆空子”；

       與此同時(shí)，在創(chuàng)新藥的研發(fā)中，更要敬重對(duì)手、謹(jǐn)慎對(duì)待創(chuàng)新藥研發(fā)，避免陷入難纏的專利糾紛中。