近日，Provention Bio發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)其CD3單抗Teplizumab上市，用于延緩或預(yù)防成人及8歲以上人群的臨床1型糖尿病，這可謂是糖尿病治療里程碑事件之一。

       然而，Teplizumab從研發(fā)到上市，經(jīng)歷了24年的風(fēng)雨飄搖。

       24年死磕研發(fā)！如今成為全球首 款延緩1型糖尿病藥物，Teplizumab如何成功？

       24年“死磕”研發(fā)

       Teplizumab最早可追溯到1998年，是由芝加哥大學(xué)開發(fā)的一種人源化抗CD3單克隆抗體（mAb），然后由MacroGenics公司進一步開發(fā)。

       2007年，禮來公司從MacroGenics公司獲得了該藥物的許可。但是在一項針對1型糖尿病（T1D）的III期臨床試驗中，試驗未能達(dá)到主要終點。

       隨后，該藥物被Provention生物公司收購，該公司根據(jù)原始試驗的子集分析重新啟動了開發(fā)。

       一項針對Teplizumab的糖尿病預(yù)防關(guān)鍵的隨機、雙盲、事件驅(qū)動、安慰劑對照的試驗（TN-10研究）顯示，Teplizumab可以推遲I型糖尿病的進展。

       在該項研究中，76名2期1型糖尿病患者接受了Tzield的安全性和療效評估。在試驗中，患者隨機接受Tzield或安慰劑，每天一次，通過靜脈輸注，為期14天。衡量療效的主要標(biāo)準(zhǔn)，是從隨機入組到診斷為3期1型糖尿病的時間。

       試驗結(jié)果顯示，在51個月的中位隨訪中，接受Tzield的44名患者中有45%后來被診斷為3期1型糖尿病，而接受安慰劑的32名患者中有72%被診斷為3期糖尿病。

       接受Tzield的病人從隨機到診斷為3期1型糖尿病的中位時間是50個月，接受安慰劑的病人是25個月。這代表著3期1型糖尿病的發(fā)展在統(tǒng)計學(xué)上有明顯的延遲。

       圖1 單一療程的Teplizumab治療推遲了患T1D的時間

       圖片來源：參考文獻(xiàn)3

       此外，與安慰劑相比，Teplizumab療效與C-肽（P=0.009）水平提高有關(guān)，C-肽是衡量一個人自身胰島素分泌的指標(biāo)。對于兩組來說，進入研究前的C-肽AUC平均斜率是相似的，并且在下降。

       在安慰劑組，這種下降在進入研究后的6個月內(nèi)仍在繼續(xù)。相比之下，Teplizumab治療組的C-肽AUC在這一時期有所上升（相對于研究開始時，P=0.02）。

       圖2 治療組與對照組C-肽水平

       圖片來源：參考文獻(xiàn)3

       Teplizumab最常見的副作用，包括某些白血球水平下降、皮疹和頭痛。Teplizumab的使用伴隨著警告和預(yù)防措施，包括預(yù)先用藥和監(jiān)測細(xì)胞因子釋放綜合征的癥狀；嚴(yán)重感染的風(fēng)險；淋巴細(xì)胞的白細(xì)胞水平下降；超敏反應(yīng)的風(fēng)險；在開始使用Teplizumab之前，需要進行所有適齡的疫 苗接種；以及避免與Tzield同時使用活疫 苗、滅活和mRNA疫 苗。

       2022年10月，Provention公司宣布與賽諾菲公司達(dá)成共同推廣協(xié)議，在美國推出TZIELD，用于延遲高危人群的臨床T1D發(fā)病。

       2022年11月17日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Teplizumab（TZIELDTM）作為首 個也是唯一的免疫調(diào)節(jié)療法，用于可延緩8歲及以上的2期T1D成人和兒童患者的3期T1D發(fā)病。

       這是自100年前發(fā)現(xiàn)胰島素以來，對該病癥的最大治療突破。

       圖3 Teplizumab（TzieldTM）

       圖片來源：The New York Times

       Teplizumab為何成功？

       縱觀Teplizumab 24年開發(fā)歷程，可謂充滿曲折，終于在Provention公司手中成功。

       Teplizumab的成功，是眾多因素合力的結(jié)果。

       首先，是基礎(chǔ)研究扎實、頂層設(shè)計合理。從作用機制上來說，I型糖尿病是一種免疫性疾病，Teplizumab參與免疫調(diào)節(jié)，通過緩解胰島細(xì)胞免疫浸潤來緩解I型糖尿病是可行的，盡管其調(diào)控的具體分子機制是通過后來的試驗一步一步闡明的，但大方向一直是正確的。

       其次，是精致的數(shù)據(jù)挖掘，找到合適的切入點。2021年，F(xiàn)DA因Teplizumab與對照品的PK試驗沒有達(dá)到主要終點，而拒絕批準(zhǔn)該產(chǎn)品。但是，在研究了一項II期研究后發(fā)現(xiàn)，Teplizumab在單次治療后，可以將有糖尿病進展跡象的1型糖尿病患者的家庭成員的糖尿病發(fā)展，推遲約兩年。

       這重新激發(fā)了人們對其作為高危患者的預(yù)防而非治療的興趣，并最終據(jù)此獲得了批準(zhǔn)。

       最后，也是極為關(guān)鍵的一點，是持久、穩(wěn)定的投入。美國青少年糖尿病研究基金會(JDRF)從一開始就參與資助了該項目。JDRF向1988-1990年剛剛在芝加哥大學(xué)開始其教職工作的醫(yī)學(xué)博士Kevan Herold頒發(fā)了職業(yè)發(fā)展獎。他在一項早期研究中表明，可以用一種抗CD3抗體（后來成為人源化版本Tzield）預(yù)防自身免疫性糖尿病。此后，JDRF繼續(xù)資助了Teplizumab的臨床試驗。

       Teplizumab銷售在即

       糖尿病市場幾何？

       我國是全球糖尿病第一大國，患者數(shù)量居全球第一，并持續(xù)快速增長。

       據(jù)弗若斯特沙利文報告，2016年中國成年人糖尿病患病率為10.8%，2020年高達(dá)11.9%，達(dá)到1.3億人，約占中國總?cè)丝诘?0%，位列世界第一。

       圖4 中國糖尿病患病人數(shù)（2016~2025E）

       圖片來源：西部證券

       糖尿病分為I型、II型和妊娠期糖尿病，均需要進行血糖檢測，其中約40%的人群需胰島素治療。

       糖尿病病人常用的降糖藥物共9大類，其中口服藥物包括：****、磺脲類促泌劑、非磺脲類(格列奈類)促泌劑、α糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮(TZD)、DPP4抑制劑和SGLT2抑制劑；注射類藥物包括：GLP-1RA（胰高糖素樣肽-1受體激動劑）和胰島素。

       據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)預(yù)測，2022年中國糖尿病市場規(guī)模為103.8億元，2023-2030復(fù)合增長率為11.9%。

       圖5 中國糖尿病藥物市場（2014~2030E）

       圖片來源：西部證券

       I型糖尿病多發(fā)于兒童或者青少年，有家族遺傳性，約占所有糖尿病患者的5~10%。其發(fā)病主要由于自身免疫抗體造成胰島素β細(xì)胞損傷，使之不能正常分泌胰島素，典型癥狀包括口渴、多尿、饑餓、視力變差、乏力、體重下降等。

       I型糖尿病沒有針對性的預(yù)防措施，治療方式為直接輸注胰島素治療。但是，近日FDA批準(zhǔn)了可以延緩I型糖尿病發(fā)病的藥物——Tzield（teplizumab-mzwv）注射液，這是I型糖尿病治療的一個重大突破。

       I型糖尿?。═1D）是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，由自身反應(yīng)性CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞選擇性地破壞β細(xì)胞。

       Teplizumab是重組的CD3單克隆抗體，但是抗CD3抗體關(guān)閉自身免疫性破壞的細(xì)胞機制還不是很清楚。臨床試驗中，可以觀察到CD3抗體可以增加Foxp 3+、CD8+、CD25+T細(xì)胞，同時保持CD4+T細(xì)胞，導(dǎo)致CD4+與CD8+細(xì)胞的比例下降，減少了對胰島β細(xì)胞的自身免疫性破壞。

       圖6 Teplizumab作用機制

       圖片來源：參考文獻(xiàn)2

       小結(jié)

       新藥研發(fā)不易，歷經(jīng)24年終于研制成功的Teplizumab足以證明，相信隨著此類糖尿病藥物的陸續(xù)研發(fā)上市，數(shù)億糖尿病患者將迎來更多福音。

       同時，Teplizumab的成功，給制藥界更多啟示：對于藥物研發(fā)人員來說，要充分發(fā)掘基礎(chǔ)研究，只有基礎(chǔ)扎實，才能把握方向，不會迷失；對于企業(yè)、投資方來說，要給予研究人員持久、穩(wěn)定的資助，不拘泥于一時成敗。

       畢竟，一款劃時代的藥物，需要各方共同努力。

       參考文獻(xiàn)：

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