2022浦江創(chuàng)新論壇全球健康與發(fā)展論壇報(bào)道，2021年全球有150萬(wàn)新感染的艾滋病病毒感染者，平均每天有4000人感染艾滋病病毒。中國(guó)疾控中心2021年發(fā)布的《我國(guó)HIV/AIDS流行病學(xué)研究進(jìn)展》顯示，截至2020年底，中國(guó)共有105.3萬(wàn)人感染艾滋病毒，累計(jì)報(bào)告死亡35.1萬(wàn)人。根據(jù)數(shù)據(jù)可以得出，不管是國(guó)內(nèi)還是全球范圍內(nèi)，艾滋病的形勢(shì)都較為嚴(yán)峻。

       全世界范圍內(nèi)，仍缺乏根治HIV感染的有效藥物?，F(xiàn)階段的治療目標(biāo)是最大限度和持久地抑制患者體內(nèi)的病毒復(fù)制，使患者獲得免疫功能重建并維持免疫功能，同時(shí)降低HIV感染與非艾滋病相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率。目前艾滋病的治療藥物主要為抗病毒 藥物，比克恩丙諾是目前最受 歡迎的的治療藥物之一。

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       Biktarvy 藥物概述

       圖1 藥品基本信息

       作用機(jī)制

       比克恩丙諾片（B/F/TAF）是抗反轉(zhuǎn)錄病毒 藥比克替拉韋（BIC）、恩曲他濱（FTC）和丙酚替諾福韋（TAF）組成的固定劑量復(fù)方制劑。

       比克替拉韋：比克替拉韋是一種整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（INSTI），可抑制HIV-1整合酶（一種HIV-1病毒編碼的酶，為病毒復(fù)制所需）的鏈轉(zhuǎn)移活性。抑制整合酶可阻止線(xiàn)性DNA整合到宿主基因組DNA中，阻斷HIV-1前病毒形成和病毒增殖。

       恩曲他濱：恩曲他濱是一種合成的胞苷核苷類(lèi)似物，由細(xì)胞酶磷酸化形成恩曲他濱5’-三磷酸鹽，恩曲他濱5’-三磷酸鹽通過(guò)與天然底物5’-三磷酸脫氧競(jìng)爭(zhēng)整合到新生病毒DNA中終止DNA鏈合成，從而抑制HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶活性。恩曲他濱5’-三磷酸鹽是哺乳動(dòng)物DNA聚合酶α、β、ε和線(xiàn)粒體DNA聚合酶γ的一種弱抑制劑。

       丙酚替諾福韋：丙酚替諾福韋是替諾福韋（2’-脫氧腺苷單磷酸類(lèi)似物）的亞磷酰胺前體藥物，血漿中暴露的丙酚替諾福韋可滲入細(xì)胞中，然后丙酚替諾福韋在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)組織蛋白酶A水解轉(zhuǎn)化為替諾福韋，隨后替諾福韋經(jīng)細(xì)胞激酶磷酸化為活性代謝產(chǎn)物二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋通過(guò)HIV反轉(zhuǎn)錄酶嵌入到病毒DNA中，導(dǎo)致DNA鏈終止。二磷酸替諾福韋是哺乳動(dòng)物DNA聚合酶（包括線(xiàn)粒體DNA聚合酶γ）的一種弱抑制劑，但在細(xì)胞培養(yǎng)中未見(jiàn)對(duì)線(xiàn)粒體的毒 性證據(jù)。

       藥代動(dòng)力學(xué)

       1）在一項(xiàng)徹底QT/QTc試驗(yàn)在48例健康受試者，BIC在劑量1.5和6倍推薦劑量不影響QT/QTc間期和不延長(zhǎng)PR間期。在一項(xiàng)徹底QT/QTc試驗(yàn)在48例健康受試者，TAF在推薦劑量或在一個(gè)劑量5倍推薦劑量，不影響QT/QTc間期和不延長(zhǎng)PR間期。不知道FTC對(duì)QT間期的影響；

       2）對(duì)血清肌酐影響；

       3）健康受試者接受BIC 75mg（1.5倍被批準(zhǔn)的推薦劑量）每天1次與食物共14天，血清中肌酐與安慰劑比較從基線(xiàn)均數(shù)變化為0.1mg/dL在天7和14。BIC對(duì)估算的肌酐清除率或真實(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率（通過(guò)探針?biāo)幬?，iohexol清除率測(cè)定）沒(méi)有有意義影響。

       表1 BIKTARVY 各成分的藥代動(dòng)力學(xué)特性

       臨床應(yīng)用

       目前比克恩丙諾片在全球范圍內(nèi)主要的適應(yīng)癥為：作為完整方案治療人類(lèi)免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染的成人，且患者目前和既往無(wú)對(duì)整合酶抑制劑類(lèi)藥物、恩曲他濱或替諾福韋產(chǎn)生病毒耐藥性的證據(jù)。

       在美國(guó)比克恩丙諾片擴(kuò)大了適應(yīng)癥，可用于體重至少14kg至小于25kg的已實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)抑制、或剛開(kāi)始接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物（ARV）治療的HIV-1兒童感染者。

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       上市在研情況

       比克恩丙諾片目前全球范圍內(nèi)同靶點(diǎn)藥物競(jìng)爭(zhēng)并不算激烈，并且競(jìng)品藥物研發(fā)也以原研公司吉利德科學(xué)公司為主，預(yù)計(jì)后期比克恩丙諾片將在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)作為針對(duì)HIV-1 IN靶點(diǎn)和Nucleoside reverse transcriptase靶點(diǎn)的主要藥物。

       Biktarvy上市情況

       目前Biktarvy在中國(guó)、美國(guó)、日本、歐盟均有上市，其相關(guān)上市情況如下：

       同靶點(diǎn)藥物全球研發(fā)進(jìn)展

       （1）HIV-1 IN靶點(diǎn)研發(fā)情況

       在全球范圍內(nèi)，以HIV-1 IN作為靶點(diǎn)的藥物目前有6種已經(jīng)成功上市，2種藥物處于臨床Ⅰ期，13種藥物處于臨床前階段。從企業(yè)方面分析，美國(guó)吉利德科學(xué)公司是最主要的研發(fā)企業(yè)，該企業(yè)有3種該靶點(diǎn)藥物已獲批上市，1種處于臨床Ⅰ期，4種藥物處于臨床前。

       圖2 HIV-1 IN 靶點(diǎn)藥物全球研發(fā)最高進(jìn)展

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

       （2）Nucleoside reverse transcriptase研發(fā)情況

       Nucleoside reverse transcriptase（核苷逆轉(zhuǎn)錄酶）是研發(fā)治療HIV的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物的重要靶點(diǎn)，目前已有42種該靶點(diǎn)藥物上市，處于臨床階段的藥物有18種，處于臨床前藥物有3種。從公司角度分析，美國(guó)吉利德科學(xué)公司憑借8種上市藥物，1種在在研藥物，依然是研發(fā)最多的企業(yè)。

       圖3 Nucleoside reverse transcriptase 靶點(diǎn)藥物全球研發(fā)最高進(jìn)展

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

       同靶點(diǎn)藥物中國(guó)研發(fā)進(jìn)展

       （1）HIV-1 IN 靶點(diǎn)研發(fā)情況

       在國(guó)內(nèi)，以 HIV-1 IN 作為靶點(diǎn)的藥物目前有2種已經(jīng)成功上市，1種藥物處于臨床Ⅲ期。其中已上市的藥物為吉利德的比克恩丙諾片和默沙東的拉替拉韋鉀，處于臨床階段的藥物為葛蘭素史克的多替拉韋。

       圖4 HIV-1 IN靶點(diǎn)藥物中國(guó)研發(fā)最高進(jìn)展

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

       （2）Nucleoside reverse transcriptase 靶點(diǎn)研發(fā)情況

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，Nucleoside reverse transcriptase（核苷逆轉(zhuǎn)錄酶）在國(guó)內(nèi)已有7種相關(guān)藥物上市，此外還有7種處于臨床注冊(cè)申請(qǐng)中，處于臨床階段的藥物有1種，處于臨床前藥物有1種。從公司角度分析，美國(guó)吉利德科學(xué)公司憑借5種上市藥物，1種在在研藥物，是國(guó)內(nèi) Nucleoside reverse transcriptase 靶點(diǎn)藥物最主要的企業(yè)。

       圖5 Nucleoside reverse transcriptase 靶點(diǎn)藥物中國(guó)研發(fā)最高進(jìn)展

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

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       市場(chǎng)情況

       在市場(chǎng)方面，比克恩丙諾片是HIV治療領(lǐng)域的重磅藥物，也是吉利德科學(xué)公司頗代表性的產(chǎn)品，市場(chǎng)份額遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其他同類(lèi)藥物。優(yōu)秀的市場(chǎng)表現(xiàn)也顯示該藥物目前在HIV治療中非常受歡迎。此外該藥物也使吉利德科學(xué)公司成為HIV治療領(lǐng)域的絕 對(duì)龍頭公司。

       比克恩丙諾片市場(chǎng)情況

       根據(jù)吉利德每年發(fā)布的信息顯示，比克恩丙諾片自上市以來(lái)的銷(xiāo)售情況如下。憑借其顯著療效，上市初年比克恩丙諾片銷(xiāo)售額就突破十億美元，上市第二年已成為HIV領(lǐng)域銷(xiāo)售最大的藥物，近四年的年復(fù)合增長(zhǎng)率為93.84%。

       圖6 2018-2021年比克恩丙諾片全球銷(xiāo)售情況（單位：億美元）

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

       全球主要治療藥物

       據(jù)相關(guān)報(bào)道，2021年HIV藥物全球規(guī)模約380億美元。經(jīng)過(guò)藥智數(shù)據(jù)查詢(xún)，比克恩丙諾片銷(xiāo)售額達(dá)86.24億美元，占比23%，是HIV治療藥物中市場(chǎng)占比最大藥物，接近HIV領(lǐng)域銷(xiāo)售排名第二藥物捷扶康的3倍。

       表2 2021年HIV藥物全球主要藥物銷(xiāo)售情況

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

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       結(jié)語(yǔ)

       比克恩丙諾片雖然上市僅四年，已成為目前最重要的HIV治療藥物。這也主要基于以下幾個(gè)因素:

       1）比克恩丙諾片自身表現(xiàn)出非常好的療效，是現(xiàn)有的整合酶抑制劑中，最小的三聯(lián)復(fù)方單片制劑，極大提高用藥的依從性，并且比克恩丙諾片抗病毒療效好、耐藥屏障高、毒副作用更??；

       2）通過(guò)市場(chǎng)情況可以看出，HIV藥物的市場(chǎng)集中度非常高，表明HIV治療藥物目前仍有非常多的臨床未滿(mǎn)足需求，當(dāng)出現(xiàn)一款較為優(yōu)秀的藥物，能快速被市場(chǎng)接受；

       3）Gilead 本身是HIV治療領(lǐng)域的重要參與者，在研發(fā)、上市、推廣方面都有極大優(yōu)勢(shì)。

       比克恩丙諾片案例可以給國(guó)內(nèi)藥企在HIV治療領(lǐng)域的拓展提供一些參考，首先HIV領(lǐng)域的市場(chǎng)是非常廣闊的，并且有非常大的未滿(mǎn)足需求，市場(chǎng)接受度很高。其次比克恩丙諾片這種復(fù)方制劑，通過(guò)多角度多環(huán)節(jié)抑制HIV的組合藥物治療HIV，可作為研發(fā)HIV藥物一個(gè)重要的方向。