“天下苦脫發(fā)久矣。”

       尚沒有一副錚錚鐵骨，能經(jīng)得住這個(gè)四兩撥千斤的拷問：你敢直面禿頭么？

       據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計(jì)，全世界約有16億人因脫發(fā)而遭受折磨。截至2021年底，我國(guó)脫發(fā)人口約為2.67億人，到2026年底，這一數(shù)字將進(jìn)一步提高到約3.43億人。

       面對(duì)這一嚴(yán)峻拷問，如何破局？別急，治療脫發(fā)藥物可能會(huì)遲到，但從不會(huì)缺席。

       近日，美國(guó)生物制藥公司Concert Pharmaceuticals通過官網(wǎng)公布，其口服藥物迪高替尼（CTP-543）在治療中度至重度斑禿成人患者的Ⅲ期臨床中，取得積極結(jié)果。

       脫發(fā)有救了！

       現(xiàn)有治療雄激素性脫發(fā)藥物

       盡管，脫發(fā)的治療不斷推陳出新，但對(duì)嚴(yán)重的斑禿治療效果并不理想。

       目前，國(guó)內(nèi)治療斑禿主要采用激素療法及米諾地爾。其中激素可局部外用或系統(tǒng)治療，米諾地爾常為外用。

       但激素及米諾地爾不良反應(yīng)較為多見，安全性不足，目前治療藥物往往有降低生活質(zhì)量的副作用。下表總結(jié)了常用的藥物及注意事項(xiàng)。

       表1 治療脫發(fā)一線藥物及注意事項(xiàng)

       另外同屬于5α-還原酶抑制劑的口服藥度他雄胺（Dutasteride）于2009年和2015年在分別韓國(guó)和日本獲批用于治療雄激素性脫發(fā)，但考慮到性功能障礙和抑郁的副作用，美國(guó)FDA僅于2001年批準(zhǔn)其用于治療良性前列腺增生。

       JAK/STAT信號(hào)通路和治療脫發(fā)

       脫發(fā)的本質(zhì)，其實(shí)是一種受遺傳因素和環(huán)境因素等共同作用，而導(dǎo)致的自身免疫學(xué)疾病，患者身體的免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊毛囊，導(dǎo)致頭皮和身體上的毛發(fā)斑片狀或完全脫落，并影響患者的身心健康。

       2019年，我國(guó)斑禿的患病率為每十萬(wàn)人中267人，近400萬(wàn)人受到斑禿的困擾。脫發(fā)一般毛發(fā)生長(zhǎng)周期包括三個(gè)階段:生長(zhǎng)期，退化期和休眠期。

       最近的研究表明JAK抑制劑，對(duì)治療頭發(fā)生長(zhǎng)障礙有效。JAK/STAT通路的激活可以驅(qū)動(dòng)毛囊進(jìn)入靜止?fàn)顟B(tài)，導(dǎo)致頭發(fā)生長(zhǎng)能力下降。抑制JAK/STAT信號(hào)通路可誘導(dǎo)毛囊退出靜息狀態(tài)，增強(qiáng)毛囊進(jìn)入頭發(fā)周期的能力。

       11月21日，美國(guó)生物制藥公司Concert Pharmaceuticals通過官網(wǎng)公布，其口服藥物迪高替尼（CTP-543），一種選擇性JAK1/2（Janus Tyrosine Kinase）激酶抑制劑。在治療中度至重度斑禿成人患者的Ⅲ期臨床中取得積極結(jié)果。

       迪高替尼在8mg和12mg兩種研究劑量下均達(dá)到讓頭皮毛發(fā)再生的主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，在治療第八周即可觀察到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的頭發(fā)再生。

       圖1 Concert Pharmaceutical公布的迪高替尼（CPT543）二期實(shí)驗(yàn)效果

       圖源：Concert Pharmaceuticals官網(wǎng)

       “宇宙第一藥廠“禮來(lái)，也在今年5月和Incyte公司宣布，歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì)（CHMP）支持其JAK抑制劑巴瑞替尼（英文商品名Olumiant）上市，用于治療嚴(yán)重斑禿成人患者。

       隨后今年6月，巴瑞替尼用于治療斑禿正式獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)。巴瑞克替尼在治療斑禿之前已獲批用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、潰瘍性腸炎與銀屑病等自身免疫性疾病。

       圖2 JAK激酶信號(hào)通路及其抑制劑的開發(fā)現(xiàn)狀及可用于科研的化合物整理

       來(lái)源：藥智網(wǎng)及selleck網(wǎng)站

       不過，目前在售的JAK激酶抑制劑有一些嚴(yán)重副作用：2021年美國(guó)FDA要求JAK抑制劑添加“黑框警告”，警示嚴(yán)重心臟事件風(fēng)險(xiǎn)。

       比如，關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎藥物托法替布（Xeljanz）會(huì)增加患嚴(yán)重心臟相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)，如心臟病發(fā)作或中風(fēng)、癌癥、血栓和死亡。

       低劑量的托法替布也會(huì)增加血栓和死亡風(fēng)險(xiǎn)。FDA同時(shí)要求對(duì)與托法替布屬于同一類型的另外兩款關(guān)節(jié)炎藥物，即JAK抑制劑、巴瑞替尼（Olumiant)和烏帕替尼（Rinvoq）添加黑框警告。

       當(dāng)然并不是所有JAK激酶抑制劑的藥物都出現(xiàn)了危險(xiǎn)信號(hào)。來(lái)自吉利德和加拉帕戈斯的候選藥物Filgotinib在初期臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中沒有出現(xiàn)關(guān)于深靜脈血栓形成或肺栓塞的報(bào)告。但是Filgotinib最終沒有到達(dá)主要終點(diǎn)宣布失敗。

       雄激素受體抑制劑和降解劑治療脫發(fā)

       2021年2月，蘇州開拓藥業(yè)宣布自主研發(fā)的新型靶向雄激素受體（AR）的蛋白降解嵌合體（PROTAC）化合物GT20029的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于治療雄激素性脫發(fā)和尋常痤瘡。

       GT20029通過降解AR蛋白，從而有效阻斷AR信號(hào)通路激活導(dǎo)致的毛囊萎縮微型化作用，抑制毛發(fā)變細(xì)、變軟和脫落，并且能夠有效地抑制皮脂腺發(fā)育與皮脂分泌。

       今年7月，GT20029獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的I期臨床試驗(yàn)許可。11月，開拓藥業(yè)公布了GT20029治療斑禿和痤瘡的中國(guó)I期臨床試驗(yàn)積極結(jié)果，在健康受試者中安全性和耐受性良好。

       除此之外，開拓還有一款外用小分子拮抗劑雄激素受體抑制劑福瑞他恩（KX-826）正在進(jìn)行用于治療男性雄激素脫發(fā)的中國(guó)III期臨床試驗(yàn)(CTR20213036)和美國(guó)II期臨床試驗(yàn)，以及針對(duì)女性雄激素脫發(fā)的中國(guó)II期臨床試驗(yàn)(CTR20212684)。

       12月1日開拓官網(wǎng)發(fā)布新聞：福瑞他恩治療女性雄激素性脫發(fā)中國(guó)II期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)。

       福瑞他恩（KX-826）的作用機(jī)制是與雄激素受體結(jié)合，來(lái)競(jìng)爭(zhēng)性抑制睪酮與受體結(jié)合，同時(shí)不起雄激素的作用。

       但理論上相比PROTAC降解劑雄激素受體抑制劑更容易產(chǎn)生耐藥性。另外根據(jù)輝瑞在21年發(fā)布的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，4362名患者中，與服用腫瘤壞死因子抑制劑（TNF inhibitor）修樂美或恩博的患者相比，服用同屬雄激素受體拮抗劑托法替布（Xeljanz）的患者患有心血管疾?。ㄈ缰酗L(fēng)和心臟病發(fā)作）的比例更高，癌癥發(fā)病率也較高。

       小結(jié)

       其實(shí)，從發(fā)病機(jī)制上看，嚴(yán)重脫發(fā)和和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病等都屬自身免疫病，是一類以局部或全身性異常炎癥免疫反應(yīng)為特征的疾病。

       自身免疫病藥物競(jìng)爭(zhēng)異常激烈。這片紅海中還有多種針對(duì)不同作用機(jī)制的藥物，包括TNF-α抑制劑，艾伯維的全球銷冠修美樂（adalimumab）；百時(shí)美施貴寶公司T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑阿巴西普注射液(abatacept）等等。

       但對(duì)于開發(fā)者來(lái)說，主流的自身免疫藥物治療，大多只能起到緩解病癥的作用，還存在副作用過大的問題，這也給后來(lái)者留下了更多空間。

       隨著對(duì)自身免疫病病理機(jī)制的深入闡明和新藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn),靶向細(xì)胞因子、受體和信號(hào)分子的新型生物制劑獲得較快發(fā)展。

       靶向JAK/STAT信號(hào)通路的多個(gè)小分子藥物和靶向雄激素受體的PROTAC等降解劑近年來(lái)也被研發(fā)應(yīng)用于臨床。同時(shí)對(duì)患者來(lái)說他們也有了更多更多更好的選擇，治愈自免，未來(lái)可期。

       參考資料：

       1、困擾2.5億人的脫發(fā)，暗藏千億市場(chǎng)：https://www.cbndata.com/information/227483

       2、斑禿對(duì)心理影響的調(diào)查報(bào)告：https://www.jidsponline.org/article/S1087-0024(20)30017-4/fulltext

       3、開拓藥業(yè)福瑞他恩（KX-826）新聞：https://www.kintor.com.cn/news/286.html

       4、治療斑禿三期臨床成功，JAK抑制劑的下一站是“醫(yī)美”：https://36kr.com/p/1675295751320580

       5、黑框警告帶垮JAK抑制劑市場(chǎng)？輝瑞之后，更多MNC受影響：https://news.yaozh.com/archive/36590.html

       6、https://zhuanlan.zhihu.com/p/53595752?utm_id=0