近日，阿斯利康甚是活躍。11月28日，阿斯利康與C4X Discovery（C4XD）簽署一項價值高達4.02億美元的全球獨家許可協(xié)議，獲得后者一款用于治療炎癥和呼吸系統(tǒng)疾病的口服NRF2激活劑。11月29日，阿斯利康和Neogene Therapeutics（Neogene）達成收購協(xié)議，交易金額達3.2億美元。而Neogene是一家全球臨床階段的生物技術(shù)公司，專注于開發(fā)新一代抗癌用的T細胞受體療法（TCR-T細胞療法）。
NRF2激活劑及其進展
NRF2是一種誘導多個分子通路的轉(zhuǎn)錄因子，這些分子通路能夠通過恢復線粒體功能、降低氧化應(yīng)激、抑制促炎信號而減輕炎癥反應(yīng)。激活NRF2活性已經(jīng)被證明是一種有效的對抗氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的治療方式。
目前全球已出現(xiàn)多款在研NRF2激動劑，如Reata Pharmaceuticals的Omaveloxolone和bardoxolone。Omaveloxolone是一款每日口服1次的NRF2激動劑，今年5月其治療弗立特里希氏共濟失調(diào)（FA）的NDA被FDA受理，且被授予優(yōu)先審查。遺憾的是，該NDA慘遭FDA延期，PDUFA日期被推遲至2023年2月28日。
bardoxolone也是一種每天口服一次的NRF2激活劑，但其治療Alport綜合癥相關(guān)慢性腎 臟疾?。–KD）的NDA慘遭FDA拒批。值得一提的是，艾伯維于2010年以4.5億美元的價格從Reata Pharmaceuticals獲得bardoxolone在美國以外地區(qū)的開發(fā)和銷售權(quán)益，遺憾的是2019年該項合作終止。
除了C4XD、Reata Pharmaceuticals，Vividion Therapeutics研發(fā)管線也專注于開發(fā)NRF2激活劑和抑制劑。2021年 8月，拜耳斥資20億美元收購了Vividion Therapeutics。
TCR-T療法及其進展
與CAR-T療法類似，TCR-T療法也是從腫瘤患者體內(nèi)分離免疫活性細胞，在體外進行擴增和功能鑒定，然后向患者回輸，從而達到直接殺傷腫瘤和激發(fā)機體免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細胞的目的。TCR-T療法也是一種在癌癥治療中極具潛力的細胞免疫療法，目前全球已已批準首 款TCR-T療法--Immunocore Limite的Kimmtrak（tebentafusp-tebn）。該藥是一種雙特異性gp100肽-HLA導向的CD3 T細胞接合劑，今年1月被FDA批準用于治療HLA-A*02:01陽性、無法切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者。
此外，目前全球已出現(xiàn)多款在研TCR-T療法，詳見下表。在研TCR-T療法作用靶點多樣，而且已有雙靶點藥物出現(xiàn)。這些在研產(chǎn)品大多處于1期臨床和2期臨床，適應(yīng)癥主要為實體瘤。值得一提的是，我國藥企如天科雅生物、香雪制藥（香雪精準）、可瑞生物、優(yōu)瑞科生物、藥明巨諾、深圳因諾免疫、深圳賓德生物等也積極布局TCR-T療法領(lǐng)域。
而且，今年以來多款TCR-T療法取得可喜進展。Adaptimmune公司MAGE-A4抗原靶向TCR-T療法afami-cel在關(guān)鍵性2期臨床試驗中取得積極結(jié)果：該藥針對晚期滑膜肉瘤或黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤（MRCLS）的ORR達到了36%，Adaptimmune有望在今年第四季度向FDA提交BLA文件，這意味著afami-cel有望成為首 款獲批治療實體瘤的TCR-T療法。
6月，星漢德首次公布了其HBsAg靶向TCR-T療法SCG101的臨床試驗中期數(shù)據(jù)：在3例 HLA-A*02:01陽性的晚期乙肝病毒相關(guān)性肝細胞癌患者中，三分之二的觀察到病灶縮小的患者的腫瘤生長得到控制。這表明SCG101具有顯著的抗病毒和抗腫瘤活性，疾病控制率可達66%！
9月，Immunocore現(xiàn)貨型TCR雙特異療法IMC-F106C在1期臨床試驗中取得積極結(jié)果：IMC-F106C在多種實體瘤上展現(xiàn)良好的耐受性，并具有持續(xù)的療效。TCR2 Therapeutics的gavo-cel在治療間皮素（MSLN）陽性實體瘤的1/2期試驗中取得積極頂線結(jié)果：超九成以上經(jīng)gavo-cel治療的患者出現(xiàn)腫瘤消退，并有近八成患者達到疾病控制。
11月，Adaptimmune 公布了其MAGE-A4靶向TCR-T療法ADP-A2M4CD8的最新臨床1期數(shù)據(jù)：經(jīng)過單劑ADP-A2M4CD8治療后，晚期卵巢癌、尿路上皮癌和頭頸癌患者中的ORR為52%，這些患者先前接受過抗癌治療。
總結(jié)
整體來看，NRF2激活劑和TCR-T療法市場都還處于早期階段，有待進一步挖掘，其中TCR-T療法市場潛力巨大。期待阿斯利康此次重金押注可以早日有所收獲。
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