和劑藥業(yè)，一家處于臨床階段的創(chuàng)新藥公司，12月12日宣布該公司與Corvus Pharmaceuticals共同研發(fā)的全球first in class創(chuàng)新藥 ITK 抑制劑 CPI-818 的 I/Ib 期全球臨床試驗(yàn)的最新結(jié)果，證明它在 T 細(xì)胞淋巴瘤 (TCL) 患者中的抗腫瘤活性及其在Th2和Th17介導(dǎo)的自身免疫性和過敏性疾病中的治療潛力。這些數(shù)據(jù)將于今天在第 64屆美國血液學(xué)會 (ASH) 年會上以壁報(bào)形式展示，該大會于 2022 年 12 月 10 日至 13 日以線上線下相結(jié)合的方式舉行。

       "CPI-818 ITK抑制劑 已證明在難治性 T 細(xì)胞淋巴瘤患者中具有單藥的抗腫瘤活性，這些患者的治療選擇極其有限且緩解率極低。" 和劑藥業(yè)聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長Richard Miller博士說，"我們已經(jīng)在 200毫克劑量組11 名可評估患者中的 4 名中看到了持續(xù)的客觀緩解。根據(jù)目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果，和劑藥業(yè)與Corvus Pharmaceuticals計(jì)劃在 2023 年中將 CPI-818 推進(jìn)到 T 細(xì)胞淋巴瘤的全球II期臨床試驗(yàn)，中國的T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病率和患病率相對較高，和劑藥業(yè)將展開中國部分的臨床試驗(yàn)研究。I 期數(shù)據(jù)還提供了體內(nèi)證據(jù)，證明 CPI-818 能夠通過誘導(dǎo)Th1細(xì)胞偏斜和阻斷 Th2以及Th17 細(xì)胞來調(diào)節(jié) T細(xì)胞的免疫功能。這些作用對于癌癥治療很重要 --Th1 細(xì)胞對于消除腫瘤細(xì)胞至關(guān)重要--同時(shí)也包括Th2和Th17 細(xì)胞參與的許多自身免疫性和過敏性疾病。在 ASH 上報(bào)告的臨床和臨床前研究結(jié)果表明，CPI-818 可增強(qiáng)抗腫瘤免疫，代表了一種潛在的免疫治療新方法。"

       Miller 博士總結(jié)到，"總的來說，我們認(rèn)為 ASH上展示的數(shù)據(jù)為 ITK 抑制劑治療淋巴瘤和部分免疫疾病提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。CPI-818 是全球首 個(gè)進(jìn)入臨床階段的 ITK 抑制劑，對 ITK 具有高選擇性，我們認(rèn)為這對于實(shí)現(xiàn)研究中觀察到的免疫調(diào)節(jié)功能至關(guān)重要，代表了我們研發(fā)團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)重大成就。" 和劑藥業(yè)聯(lián)合創(chuàng)始人王鐵飛博士說： "CPI-818 全球臨床I/Ib期的成功開展充分顯示了和劑藥業(yè)與Corvus Pharmaceuticals在共同開發(fā)過程中優(yōu)勢互補(bǔ)、資源共享的優(yōu)勢，期待雙方繼續(xù)合作高效推動CPI-818的全球開發(fā)進(jìn)程。"

       CPI-818臨床I/Ib期中國領(lǐng)導(dǎo)研究者，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科宋玉琴教授表示："CPI-818作為全球首 個(gè)進(jìn)入臨床階段的ITK抑制劑，在I/Ib期已有的數(shù)據(jù)已經(jīng)證明了其安全性以及一定的單藥抗腫瘤活性，同時(shí)獲得了CPI-818能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫功能的體內(nèi)證據(jù)，在腫瘤免疫治療方面非常有潛力。希望CPI-818后續(xù)開發(fā)順利，盡早為中國的T細(xì)胞淋巴瘤患者帶來福音"。

       CPI-818 I/Ib 期臨床試驗(yàn)主要結(jié)果在 ASH 2022 上公布

       CPI-818 正在進(jìn)行 I/Ib 期臨床試驗(yàn)單藥治療復(fù)發(fā)性 TCL 患者研究。截至 2022 年 9 月2日，共有 43 名患者參加了該試驗(yàn)，分為四個(gè)劑量遞增隊(duì)列：劑量分別為 100、200、400 和 600 毫克每天兩次。發(fā)現(xiàn) 200 毫克劑量提供的血漿藥物濃度可達(dá)到影響體外 T 細(xì)胞分化最 佳效果，并相應(yīng)地引起體內(nèi)最頻繁和持久的腫瘤響應(yīng)。因此這被選為最 佳劑量，并且正在招募更多患者參加200 mg 劑量隊(duì)列的臨床試驗(yàn)。I/Ib期臨床試驗(yàn)的研究終點(diǎn)是安全性、藥代動力學(xué)（PK）、免疫效應(yīng)和腫瘤響應(yīng)。

       T 細(xì)胞淋巴瘤的中期數(shù)據(jù)亮點(diǎn)

       ● 13 名患者被納入 200 mg 隊(duì)列，其中 11 名可評估反應(yīng)，皆為重度治療患者，平均接受過 3 線既往治療，11例患者中有4例出現(xiàn)總體客觀緩解。在該組中，一名外周 T 細(xì)胞淋巴瘤 (PTCL) 患者獲得了持續(xù) 25 個(gè)月的完全緩解 (CR)；一名皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤患者的淋巴結(jié) CR 持續(xù) 19 個(gè)月；在 PTCL 和間變性大細(xì)胞淋巴瘤患者中，分別在 6 個(gè)月和 8 個(gè)月的隨訪中出現(xiàn)了兩個(gè)持續(xù)部分緩解 (PR)。

       ● 沒有觀察到劑量限制性毒 性，并且在高達(dá) 600 mg 每天兩次的劑量下未達(dá)到最大耐受劑量。

       ● 所有上述數(shù)據(jù)均截至2022年9月2日。

       免疫效果的中期數(shù)據(jù)亮點(diǎn)

       ● 截至2022年9月2日，根據(jù)幾名患者的外周血樣本，顯示 200 mg 最 佳劑量可誘導(dǎo) Th1 偏斜，Th2及Th17 阻斷：

       - 在一名腹壁大腫瘤顯著縮小的患者中，血樣分析顯示血液 Th1 增加，血液 Th17 減少，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和 IL-5 分泌減少與 Th1 偏斜和 Th2 阻斷的判斷一致。對該患者的腫瘤樣本進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示終末分化的 T 效應(yīng)記憶細(xì)胞（TEMRA 細(xì)胞）有所增加，這些 T 細(xì)胞具有呈遞抗原功能和介導(dǎo)效應(yīng)的功能，例如破壞腫瘤細(xì)胞。

       - 在另外四名患者（兩名患者 PR，一名患者疾病穩(wěn)定 (SD) 和一名患者疾病進(jìn)展 (PD)），隨著時(shí)間的推移測量了 Th1 和 CD8+ TEMRA 細(xì)胞的變化。PR 和 SD 患者顯示 Th1 和 CD8+ TEMRA 細(xì)胞增加 值得注意的是，SD 和 PD 患者在基線時(shí)淋巴細(xì)胞減少：絕 對計(jì)數(shù) <1,000，這表明患者至少需要有最低水平的免疫能力。

       ● 體外劑量依賴試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，CPI-818 在 200 mg 劑量具有誘導(dǎo) Th1 偏斜和 Th2 阻斷作用。這包括對 12 名健康志愿者的外周血樣本進(jìn)行分析，在不同濃度的 CPI-818 下的研究，以及其他研究表明 CPI-818 抑制正常 CD4+ 和 Sezary 細(xì)胞產(chǎn)生 Th2 細(xì)胞因子。

       ● 其他體外研究表明，CPI-818 抑制白細(xì)胞介素 4、5 和 13 的產(chǎn)生； Th2 細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。

       ● 對移植了 T 細(xì)胞淋巴瘤的小鼠進(jìn)行的體內(nèi)臨床前研究表明，CPI-818 引起腫瘤中 CD8+ T 細(xì)胞浸潤增加并抑制腫瘤生長。

       ● 人體和臨床前研究結(jié)果表明，CPI-818 增強(qiáng)了抗腫瘤免疫，代表了一種潛在的免疫治療新方法。

       電話會議、網(wǎng)絡(luò)直播和演示幻燈片

       電話會議 和網(wǎng)絡(luò)直播將于北京時(shí)間2022年12月13日星期二早晨5點(diǎn)30分舉行（美國東部時(shí)間 2022 年 12 月 12 日星期一下午 4:30 至 5:30 ），以提供在 ASH 會議上展示的 CPI-818 數(shù)據(jù)的概述?？蓳艽?-877-300-8521 （美國境內(nèi)免費(fèi)電話）或1-412-317-6026 （國際）并使用會議 ID 10172958參加電話會議。

       關(guān)于 CPI-818

       CPI-818 是一種在研小分子口服藥物，在臨床研究中的選擇性抑制 ITK（白細(xì)胞介素 2 誘導(dǎo)型 T 細(xì)胞激酶）。它旨在阻止惡性 T 細(xì)胞生長并調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。 ITK 是一種主要在 T 細(xì)胞上表達(dá)的酶，在 T 細(xì)胞和自然殺傷 (NK) 細(xì)胞淋巴瘤和白血病以及正常免疫功能中發(fā)揮作用。 T 細(xì)胞淋巴瘤的最新臨床數(shù)據(jù)表明，CPI-818 具有控制 T 輔助細(xì)胞分化和增強(qiáng)對腫瘤的免疫反應(yīng)的潛力。對 ITK 信號的干擾也可以調(diào)節(jié)對各種抗原的免疫反應(yīng)。 CPI-818在已探索到的最 佳劑量下 會影響 T 細(xì)胞分化并誘導(dǎo) Th1 輔助細(xì)胞的產(chǎn)生，同時(shí)阻斷 Th2和Th17 細(xì)胞的發(fā)育和 Th2 相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生。 Th1 T 細(xì)胞是腫瘤免疫、病毒感染和其他感染性疾病所必需的。Th2 和Th17輔助性 T 細(xì)胞參與許多自身免疫性疾病和過敏性疾病的發(fā)病機(jī)制。 CPI-818 的ITK高度選擇性會介導(dǎo)免疫效應(yīng)向 Th1 偏斜。和劑藥業(yè)認(rèn)為，抑制 T 細(xì)胞中的特定分子靶標(biāo)可能使 T 細(xì)胞淋巴瘤和白血病患者以及自身免疫性疾病和過敏性疾病患者獲益。和劑藥業(yè)正在復(fù)發(fā)/難治性 T 細(xì)胞淋巴瘤患者中進(jìn)行 I/Ib 期試驗(yàn)，旨在選擇 CPI-818 的最 佳劑量并評估其安全性、藥代動力學(xué)、靶點(diǎn)占有率、免疫效應(yīng)、生物標(biāo)志物和療效。來自 CPI-818 治療 T 細(xì)胞淋巴瘤的 I/Ib 期臨床試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)表明，在非常晚期、復(fù)發(fā)難治的 T 細(xì)胞惡性腫瘤患者中獲得緩解，并確定了最大 程度影響 T 輔助細(xì)胞分化的劑量。

       目前外周 T 細(xì)胞淋巴瘤的治療

       PTCL淋巴瘤為一組異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病。一般來說預(yù)后很差，高危患者的 5 年生存率為 11%。復(fù)發(fā)患者的中位總生存期約為 6 個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期不到 3 個(gè)月。初始治療以化療為主方案，對年輕且可能獲得緩解的患者進(jìn)行骨髓移植。在復(fù)發(fā)難治患者中，目前批準(zhǔn)的治療方案毒 性大，并且一般只有 25-30% 的低緩解率，中位無進(jìn)展生存期為 4-5 個(gè)月。由于這些因素，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (NCCN) 指南建議將復(fù)發(fā)難治患者可以優(yōu)先考慮參加藥物臨床試驗(yàn)，表明目前外周T細(xì)胞淋巴瘤臨床治療需要更安全、更有效的治療方法。