2022年12月14日，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）最新數(shù)據(jù)顯示，今日新增十余款1類新藥的默示許可信息（不含補(bǔ)充申請(qǐng)）。經(jīng)過梳理，這些1類新藥適應(yīng)癥涉及腫瘤、蕁麻疹、高鉀血癥、糖尿病等，靶點(diǎn)涉及MDM2-p53、Bcl-2、CEA、TROP2等。

       MDM2-p53抑制劑：APG-115膠囊

       APG-115膠囊是蘇州亞盛藥業(yè)開發(fā)的一款口服有效、高度選擇性靶向MDM2-p53蛋白相互作用的小分子抑制劑，此次臨床默示許可適應(yīng)癥為急性髓系白血病、混合表型急性白血病、骨髓增生異常綜合征和慢性粒單核細(xì)胞白血病。p53基因是最廣泛研究的腫瘤抑制基因，p53基因的失活對(duì)腫瘤形成起重要作用，而MDM2是p53的一個(gè)最重要的抑制因子，當(dāng)兩者結(jié)合的時(shí)候，會(huì)使p53蛋白降解, 活性降低，抑癌作用減弱。以MDM2-p53為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)開發(fā)全新機(jī)制的抗腫瘤藥物，是當(dāng)下全球腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域熱點(diǎn)與重點(diǎn)之一。然而由于MDM2-p53蛋白相互作用的特殊性給小分子抑制劑的開發(fā)帶來相當(dāng)大的困難，導(dǎo)致全球該領(lǐng)域的在研藥物屈指可數(shù)，全球針對(duì)該靶點(diǎn)尚未有上市藥物。APG-115是第二代MDM2-p53抑制劑，目前在國內(nèi)已經(jīng)開展了4項(xiàng)臨床試驗(yàn)，最高研發(fā)階段為臨床II期。

       Bcl-2抑制劑：APG-2575片

       APG-2575片是蘇州亞盛藥業(yè)開發(fā)的新型口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，此次臨床默示許可適應(yīng)癥為急性髓系白血病、混合表型急性白血病、骨髓增生異常綜合征和慢性粒單核細(xì)胞白血病。APG-2575可通過選擇性抑制Bcl-2蛋白來恢復(fù)腫瘤細(xì)胞程序性死亡機(jī)制（細(xì)胞凋亡），從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。該產(chǎn)品正在美國、中國、澳大利亞、歐洲等全球多地開展多種血液腫瘤和實(shí)體瘤的臨床研究，并已有適應(yīng)癥相繼獲得FDA授予的孤兒藥資格，目前全球最高研發(fā)進(jìn)度為臨床II期。

       自體免疫T細(xì)胞療法：BRG01注射液

       BRG01注射液是廣州百吉生物開發(fā)的一款通過基因修飾技術(shù)將以EBV抗原為靶點(diǎn)的受體表達(dá)在T細(xì)胞表面而制成的自體T細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品，此次臨床默示許可適應(yīng)癥為經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后失敗，且無有效治療手段的末線復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性EBV陽性鼻咽癌，這是該藥首次在國內(nèi)獲批臨床。鼻咽癌是發(fā)生在鼻咽粘膜上皮的惡性腫瘤，是常見的頭頸部惡性腫瘤之一，其發(fā)生和發(fā)展與EBV感染密切相關(guān)。數(shù)據(jù)顯示，2020年全球確診的鼻咽癌發(fā)病數(shù)為13.3萬人，中國鼻咽癌發(fā)病數(shù)占全球約50%，特別是廣東和廣西是高發(fā)地區(qū)，占全中國約60%，BRG01市場(chǎng)潛力巨大。

       靶向CEA的CAR-T細(xì)胞療法：C-13-60細(xì)胞制劑

       12月14日， CDE官網(wǎng)公示，重慶精準(zhǔn)生物申報(bào)的C-13-60細(xì)胞制劑獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開發(fā)用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展或不耐受，現(xiàn)已無有效治療手段的晚期末線惡性實(shí)體腫瘤，這也是該藥首次在國內(nèi)獲批臨床。公開資料顯示，C-13-60細(xì)胞制劑是一款靶向CEA的CAR-T細(xì)胞注射液。C-13-60來源于該公司研發(fā)的RESCAR和PHICAR技術(shù)平臺(tái)，該平臺(tái)可以促進(jìn)CAR細(xì)胞向腫瘤部位聚集，克服腫瘤抑制免疫微環(huán)境以提高療效，同時(shí)增強(qiáng)了在腫瘤環(huán)境中存活。臨床前小鼠體內(nèi)研究結(jié)果顯示，C-13-60具有明顯的有效性，有望幫助更多的直腸癌、胃癌和食管癌患者成功擺脫病痛。

       TROP2 ADC抗體：DS-1062a

       DS-1062a（Datopotamab deruxtecan，DS-1062）是第一三共研發(fā)的一種以滋養(yǎng)細(xì)胞表面糖蛋白抗原2 (TROP2)為靶點(diǎn)的抗體-藥物偶聯(lián)藥物(ADC)，此次臨床默示許可適應(yīng)癥為三陰性乳腺癌。該藥由人源化的抗TROP2單克隆抗體、酶切多肽連接劑和一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑DXd——Exatecan (DX-8951)的衍生物組成，目前已在全球包括中國開展多項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥包含非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等。

       （數(shù)據(jù)來源：CDE臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)）

       2020年7月，第一三共與阿斯利康達(dá)成60億美元的重磅協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化DS-1062a。2021年6月ASCO大會(huì)上，第一三共與阿斯利康公布了DS-1062a治療晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLL更新數(shù)據(jù)和轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）的I期試驗(yàn)TROPION-PanTumor01數(shù)據(jù)。總體數(shù)據(jù)非常優(yōu)秀，市場(chǎng)潛力不俗。

       IL-4Rα單克隆抗體：GR1802注射液

       GR1802注射液是重慶智翔金泰生物開發(fā)的一款抗IL-4Rα單克隆抗體，此次臨床默示許可適應(yīng)癥為慢性自發(fā)性蕁麻疹。目前GR1802在國內(nèi)開展了三項(xiàng)臨床試驗(yàn)，涉及哮喘和特應(yīng)性皮炎兩項(xiàng)適應(yīng)癥，兩項(xiàng)適應(yīng)癥最高研發(fā)進(jìn)度均為臨床II期。

       雙功能補(bǔ)體生物制劑:KP104注射液

       KP104注射液是科越醫(yī)藥開發(fā)的一款雙功能生物制劑，旨在通過選擇性靶向作用于旁路和終末補(bǔ)體途徑中的關(guān)鍵靶點(diǎn)來調(diào)節(jié)補(bǔ)體活性，此次臨床默示許可適應(yīng)癥為擬用于治療補(bǔ)體介導(dǎo)的腎 臟疾?。ɡ鏘gA 腎病 、C3 腎小球?。P104旨在同時(shí)選擇性抑制補(bǔ)體旁路和終端途徑，提供一種強(qiáng)大的協(xié)同機(jī)制且可能更加有選擇性的精準(zhǔn)治療補(bǔ)體介導(dǎo)的疾病。KP104還被設(shè)計(jì)成具有延長(zhǎng)的半衰期和效力，其配方可用于靜脈注射和皮下給藥。KP104正進(jìn)入多個(gè)適應(yīng)癥的II期臨床試驗(yàn)，包括IgA腎?。↖gAN）、C3腎小球?。–3G）、繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的血栓性微血管?。⊿LE-TMA）和PNH。II期臨床試驗(yàn)將在全球范圍內(nèi)進(jìn)行，包括美國、中國、澳大利亞和韓國。

       國內(nèi)目前開展了一項(xiàng)適應(yīng)癥為陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的II期臨床試驗(yàn)。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）是一種罕見的危及生命的血液疾病，其特征是紅細(xì)胞破壞、血栓形成和骨髓功能受損。KP104有望能夠給該種疾病患者帶來新的治療選擇。

       三靶點(diǎn)JAK1/JAK2/FLT3激酶抑制劑：LNK01002膠囊

       LNK01002膠囊是凌科藥業(yè)自主研發(fā)的一款創(chuàng)新三靶點(diǎn)JAK1/JAK2/FLT3激酶抑制劑，此次臨床默示許可適應(yīng)癥為骨髓增殖性腫瘤。LNK01002 的優(yōu)勢(shì)是可以同時(shí)有效地靶向三個(gè)驅(qū)動(dòng)激酶靶點(diǎn)，可潛在地用于治療對(duì)于傳統(tǒng)治療方案無效，或者耐藥的病人群體，因此極大地滿足了未被滿足的臨床需求，具有全球首 創(chuàng)的潛力。目前LNK01002在國內(nèi)開展了一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥為原發(fā)性骨髓纖維化。

       RNAi基因療法：LY3819469注射液

       LY3819469注射液是禮來開發(fā)的一款RNAi基因療法藥物，此次臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可適應(yīng)癥為適用于降低已診斷ASCVD（動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。┑幕颊呋駻SCVD高?；颊叩腖p(a)（脂蛋白）血漿穩(wěn)態(tài)水平，這是該藥首次在國內(nèi)獲批臨床。RNA干擾（RNAi）是一種進(jìn)化過程中高度保守的轉(zhuǎn)錄后基因沉默現(xiàn)象。它由雙鏈RNA（dsRNA）誘發(fā)，導(dǎo)致同源mRNA高度特異性降解，阻斷mRNA翻譯出致病蛋白質(zhì)的過程，從而發(fā)揮治療作用。目前LY3819469已經(jīng)開展了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中脂蛋白紊亂適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)處于臨床II期。

       UB-221 皮下注射劑

       UB-221 皮下注射劑是聯(lián)生藥（聯(lián)亞生技的分割子公司）一款靶向 IgE 的單克隆抗體，此次臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可適應(yīng)癥為多劑量UB-221作為慢性自發(fā)性蕁麻疹患者的添加治療。UB-221可通過與B 細(xì)胞表面的 FcεRII (CD23) 受體結(jié)合來中和可溶性 IgE 并抑制 IgE 合成。臨床前研究表明，UB-221 的藥理作用優(yōu)于目前針對(duì) IgE 的治療性抗體（Xolair ）8倍；體外數(shù)據(jù)中顯示出 2 至 5 倍的 IgE 合成抑制作用，需要 1/10 劑量才能在 huIGHE 敲入小鼠模型中達(dá)到相同的效果。1 期臨床試驗(yàn)顯示，慢性自發(fā)性蕁麻疹患者對(duì) UB-221 單次給藥后反應(yīng)迅速，并將其血清游離 IgE 抑制數(shù)周至數(shù)月，表明 UB-221 可以比 Xolair（奧馬珠單抗）更有效地緩解慢性自發(fā)性蕁麻疹癥狀。UB-221已經(jīng)在多個(gè)國家或地區(qū)開展臨床試驗(yàn)，最高研發(fā)階段為臨床II期。

       鉀離子結(jié)合劑：WS016干混懸劑

       WS016干混懸劑是華世通生物開發(fā)的一款高分子聚合藥物，此次臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可適應(yīng)癥為高鉀血癥，這是該藥在國內(nèi)首次獲批臨床。該藥是一種新型的鉀離子結(jié)合劑，2022年09月05日，由中美華世通生物醫(yī)藥科技（武漢）股份有限公司向中國國家藥品監(jiān)督管理局NMPA提交IND申請(qǐng)，用于治療高鉀血癥，為化藥一類（CXHL2200645）。

       靶向 CD19 非病毒 PD1 定點(diǎn)整合 CAR-T 細(xì)胞注射液

       靶向CD19非病毒PD1定點(diǎn)整合CAR-T細(xì)胞注射液（研發(fā)代碼：BRL-201）是上海邦耀生物開發(fā)的首 個(gè)可在不使用病毒載體的情況下實(shí)現(xiàn)基因組定點(diǎn)整合的自體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品。此次臨床默示許可適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL），也是該藥首次在國內(nèi)獲批臨床。BRL-201是利用Quikin CART?平臺(tái)開發(fā)的靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品，具有成本低、制備時(shí)間短、工藝簡(jiǎn)單、安全性和有效性高等優(yōu)點(diǎn)。目前其在治療復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤的研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)中（IIT）已取得良好的效果，有8例患者接受治療后，未觀察到CAR-T相關(guān)的神經(jīng)毒 性和2級(jí)以上細(xì)胞因子風(fēng)暴，完全緩解率超87%，證明了BRL-201具有出色的臨床安全性。BRL-201作為世界首 個(gè)非病毒PD1定點(diǎn)整合CAR-T產(chǎn)品，邦耀生物將繼續(xù)推進(jìn)該產(chǎn)品的臨床轉(zhuǎn)化，希望能造福更多的腫瘤患者。

       FGF21/GLP-1雙功能蛋白：注射用AP026

       注射用AP026是安源醫(yī)藥開發(fā)的FGF21/GLP-1雙功能蛋白藥物，此次臨床默示許可適應(yīng)癥為2型糖尿病，這是該藥首次在國內(nèi)獲批臨床。AP026是一種FGF21/GLP-1雙功能蛋白，利用安源特有的連接肽平臺(tái)技術(shù)與抗體Fc端融合，能夠有效增加分子在血液中的穩(wěn)定性。基于GLP-1代謝領(lǐng)域中已經(jīng)展示出的良好效果以及FGF21的強(qiáng)大潛力，該藥物有望應(yīng)用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、2型糖尿病（T2DM）等代謝領(lǐng)域。2022年4月，安源醫(yī)藥與正大天晴達(dá)成合作，將AP025和AP026在NASH和2型糖尿病治療領(lǐng)域的大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益授予正大天晴。