20世紀(jì)以來，隨著人們對(duì)遺傳、生命進(jìn)化及生物學(xué)的了解逐漸深入，生物技術(shù)不斷突破，生物制藥行業(yè)也進(jìn)入了快速發(fā)展階段。2012年，艾伯維的阿達(dá)木單抗“修美樂”以94.8億美元登頂全球銷售冠軍，而正在崛起的新一代藥王Keytruda也是一款單抗，無不展現(xiàn)著生物藥的巨大潛力。

       在中國(guó)，隨著以PD-1單抗為代表的創(chuàng)新生物藥的成功，我國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)進(jìn)入繁榮時(shí)代。

       根據(jù)CDE發(fā)布的《2021年度藥品審評(píng)報(bào)告》顯示，2021年中國(guó)1類新藥的IND受理品種為953個(gè)品種（共1821件IND注冊(cè)申請(qǐng)）,年復(fù)合增長(zhǎng)46.3%。其中生物制品IND數(shù)量增長(zhǎng)最為顯著，占比從2017年的17.3%增長(zhǎng)到2021年的44.4%。

       2022年12月9日，“2022大健康產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展大會(huì)暨第七屆中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)·創(chuàng)新峰會(huì)（PDI）”公布《2022中國(guó)生物藥研發(fā)實(shí)力排行榜TOP50》（以下簡(jiǎn)稱“《生物藥榜》”）。

       與去年相比，生物藥榜排名前10的企業(yè)變化甚微，恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、君實(shí)生物、復(fù)星醫(yī)藥穩(wěn)居前四。但排名10-20的企業(yè)變化較大，既有科倫藥業(yè)、榮昌生物等?？?，也有海正藥業(yè)、康寧杰瑞等排名上升幅度較大的企業(yè)，以及維立志博、魯南制藥等今年新上榜的企業(yè)。

       表1 2020-2022年生物藥Top20名次變化

       資料來源：藥智網(wǎng)

       PD-1群雄而起，

       恒瑞、信達(dá)、百濟(jì)神州…

       一項(xiàng)技術(shù)的突破往往帶來一個(gè)行業(yè)的繁榮。

       2015年，美國(guó)前總統(tǒng)卡特宣布其黑色素瘤被默沙東的Keytruda（簡(jiǎn)稱K藥）治愈，使PD-1單抗一戰(zhàn)封神。腫瘤免疫療法也因此逐漸走上了舞臺(tái)，并走到了舞臺(tái)中央。

       目前，PD-1/PD-L1靶點(diǎn)藥物開發(fā)已是全球最大的腫瘤賽道。K藥在2021年?duì)I收172億美元，而且今年Keytruda銷售額繼續(xù)增長(zhǎng)，有望取代艾伯維的Humira，成為全球除新冠疫 苗外最暢銷處方藥。

       在中國(guó)，據(jù)藥智網(wǎng)統(tǒng)計(jì)，在A股上市的藥企中，研發(fā)投入最多的藥物為君實(shí)生物的PD-1單抗特瑞普利單抗，截至2021年已投入36.79億元。

       作為免疫治療的基石性產(chǎn)品，各大藥企仍在重金投入PD-1/PD-L1抗體開發(fā)，除了拓展已有PD-1產(chǎn)品適應(yīng)癥，還在開發(fā)雙抗、多抗、ADC等PD-1/PD-L1靶點(diǎn)產(chǎn)品。

       根據(jù)CDE發(fā)布的《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)進(jìn)展年度報(bào)告（2021年）》顯示，近三年登記的新藥臨床試驗(yàn)中，PD-1/PD-L1靶點(diǎn)最為集中。從試驗(yàn)分期分析，PD-1/PD-L1靶點(diǎn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的比例亦高于其他靶點(diǎn)。

       2021年前10位靶點(diǎn)臨床試驗(yàn)數(shù)量及試驗(yàn)分期

       數(shù)據(jù)來源：CDE官網(wǎng)

       在本次《生物藥榜》中，排名前七的企業(yè)均至少有一款PD-1在售。

       從具體排名來看，恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、君實(shí)生物、復(fù)星醫(yī)藥穩(wěn)居前四，百濟(jì)神州、正大天晴、康方生物排名略有上升，而齊魯制藥、百奧泰排名有所下降，長(zhǎng)春高新排名上升一位，擠進(jìn)前十。

       恒瑞醫(yī)藥常年位居生物藥榜前列，今年再次奪得榜首不足為奇。

       恒瑞醫(yī)藥是國(guó)內(nèi)最早進(jìn)行創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的大藥企之一，無論是研發(fā)投入還是研發(fā)產(chǎn)出均為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企佼佼者。2021年，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)投入62.03億元，占營(yíng)收比23.95%。截至2021年底，恒瑞醫(yī)藥已有10款創(chuàng)新藥批上市，其中卡瑞利珠單抗已成為全國(guó)最暢銷的產(chǎn)品之一，根據(jù)2021年年報(bào)數(shù)據(jù)，卡瑞利珠單抗銷量為141.43萬(wàn)瓶，按照單價(jià)2928元推測(cè)，銷售收入超過40億元。

       與恒瑞醫(yī)藥不同，信達(dá)生物、君實(shí)生物、百濟(jì)神州這些近十余年成立的Biotech走的是“技術(shù)+資本”模式，自成立之初便立足于創(chuàng)新，高研發(fā)投入是其標(biāo)配。

       據(jù)藥智網(wǎng)統(tǒng)計(jì)，在2021年我國(guó)上市藥企研發(fā)投入排行榜中，百濟(jì)神州以95億元的研發(fā)投入斷層第一。百濟(jì)神州現(xiàn)已建立了豐富的研發(fā)管線，有近50款臨床階段候選物和商業(yè)化階段產(chǎn)品。其中BTK抑制劑澤布替尼（百悅澤）是首 個(gè)在美國(guó)獲批上市的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥，銷售額正急速攀升；PD-1抗體替雷利珠單抗（百澤安）已在國(guó)內(nèi)獲批9項(xiàng)適應(yīng)癥，還有多項(xiàng)適應(yīng)癥正在開展全球臨床試驗(yàn)。

       抗體時(shí)代新星，

       康方生物、維立志博…

       在過去三十余年，抗體類藥物徹底改變了疾病的治療方式。如今，全球上市的抗體藥物已超過100款。

       PD-1/PD-L1無疑是最熱門的靶點(diǎn)，然而靶向PD-1/PD-L1通路的療法仍有許多患者治療無效或治療后復(fù)發(fā)，臨床上仍存在巨大的未滿足需求。

       與其去卷PD-1/PD-L1賽道，一些企業(yè)選擇大膽去創(chuàng)新，做差異化項(xiàng)目。

       南京維立志博今年首次上榜《2022中國(guó)生物藥研發(fā)實(shí)力排行榜TOP50》即取得不錯(cuò)成績(jī)，排名第14。

       維立志博是一家平臺(tái)型的腫瘤免疫研發(fā)企業(yè)，在2014年公司成立的時(shí)候，就放棄了PD-1賽道，選擇做對(duì)PD-1抗體無效的病人。

       目前，維立志博已經(jīng)擁有二十多個(gè)新型腫瘤免疫治療抗體項(xiàng)目組成的豐富研發(fā)管線，進(jìn)展最快的是一款LAG-3單抗（LBL-007），目前已進(jìn)入2期臨床。另外LBL-003（TIM-3單抗）項(xiàng)目、LBL-015（PD-1/TGFβ雙抗）項(xiàng)目、LBL-024（PD-L1/4-1BB雙抗）項(xiàng)目均獲得美國(guó)FDA、NMPA臨床試驗(yàn)許可，即將開展臨床研究。

       近年來，抗體技術(shù)不斷更新迭代，基于最開始的單克隆抗體衍生出了越來越多的其他抗體藥物形式，例如ADC、多抗等等。尤其這兩年，全球雙抗藥物的獲批數(shù)量爆炸式增長(zhǎng)，已超過去十幾年總和，三抗、四抗研發(fā)也早已在路上。

       今年6月，NMPA批準(zhǔn)了首 款國(guó)產(chǎn)雙抗AK104（PD-1/CTLA-4雙抗，卡度尼利單抗，開坦尼）上市，用于既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療。該藥來自康方生物，是一款PD-1/CTLA-4雙特異性抗體，也是全球首 款腫瘤雙免疫檢查點(diǎn)雙抗新藥。

       康方生物曾在2015年將CTLA-4單抗AK107以兩億美元總對(duì)價(jià)授權(quán)給默沙東，使公司一炮而紅?？捣缴镏员豢粗?，很重要的原因在于其端對(duì)端全方位的藥物開發(fā)平臺(tái)（ACE平臺(tái)），尤其是其雙特異抗體藥物開發(fā)平臺(tái)（Tetrabody平臺(tái)），由該平臺(tái)產(chǎn)出的AK104和AK112雙抗皆屬于全球首 創(chuàng)新藥。如今，AK104已獲批上市，據(jù)康方生物預(yù)計(jì)該藥上市第一個(gè)完整年銷售額將達(dá)10億元。

       新技術(shù)潛力新銳，

       藥明巨諾、復(fù)星凱特…

       在今年的《生物藥榜》中，還有一批新銳生物藥企上榜，他們打破了藥物固有的形式，專注于開發(fā)細(xì)胞藥物等新型藥物。

       2021年，NMPA接連批準(zhǔn)了兩款CAR-T療法上市，分別為復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達(dá)）和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液（relma-cel，商品名：倍諾達(dá)），開啟了我國(guó)細(xì)胞治療時(shí)代的新元年。在今年《生物藥榜》中，復(fù)星凱特新上榜，排名37；藥明巨諾排名上升18位，排名32。

       復(fù)星凱特的奕凱達(dá)是我國(guó)首 個(gè)獲批上市的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。據(jù)復(fù)星醫(yī)藥披露，截至2022年7月末，阿基侖賽已列入44個(gè)省市的城市惠民保和超過50項(xiàng)商業(yè)保險(xiǎn)，備案的治療中心達(dá)近百家。今年3月，復(fù)星凱特的第二款CD19靶點(diǎn)CAR-T產(chǎn)品FKC889獲批進(jìn)入臨床階段。

       藥明巨諾的倍諾達(dá)是我國(guó)首 個(gè)獲批為1類生物制品的CAR-T產(chǎn)品，也是中國(guó)目前唯一一款同時(shí)獲得“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)、新藥上市申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)資格及突破性治療藥物認(rèn)定等三項(xiàng)殊榮的CAR-T細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品。藥明巨諾目前已經(jīng)搭建了涵蓋血液及實(shí)體腫瘤、由七款候選藥物或上市產(chǎn)品組成的細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品管線。除已上市的倍諾達(dá)，BCMA靶點(diǎn)CAR-T產(chǎn)品JWCAR129，GPC-3靶點(diǎn)TCR-T產(chǎn)品JWATM204等細(xì)胞產(chǎn)品也已進(jìn)入臨床階段。

       結(jié)語(yǔ)

       企業(yè)發(fā)展如“逆水行舟，不進(jìn)則退”。今年《生物藥榜》也有部分企業(yè)暫時(shí)缺少成果，排名下降，例如華蘭生物、華海藥業(yè)、北京天廣實(shí)等，還有部分無緣今年榜單，例如精準(zhǔn)生物、天鏡生物、神州細(xì)胞等。

       眾所周知，新藥研發(fā)周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高，而要想“擊敗概率”，我們首先要“下注”盡可能多的研究和開發(fā)項(xiàng)目。

       在過去，我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)對(duì)創(chuàng)新藥不感興趣，但近年來隨著一系列醫(yī)藥政策改革，創(chuàng)新藥成了“香餑餑”，雖然目前我國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)仍然存在源頭創(chuàng)新不足，靶點(diǎn)集中等諸多問題，但創(chuàng)新環(huán)境日益向好，新藥臨床試驗(yàn)的數(shù)量和藥物品種的數(shù)量相較以往大幅增加，這些都是中國(guó)創(chuàng)新醫(yī)藥未來發(fā)展的基石。