12月5日，英國(guó)劍橋大學(xué)的研究人員在《Nature》雜志上發(fā)表了一篇名為“FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2”的研究文章。研究人員確定了FXR受體（FXR，farnesoid X receptor）在控制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）表達(dá)中的功能，并提供了調(diào)節(jié)該通路有助于減少新冠病毒感染的證據(jù)。

       文章表示，“在人肺、小鼠的膽管細(xì)胞和腸類器官及其相應(yīng)組織中，使用非處方化合物ZGG（z-guggulsterone）和非專利藥物熊去氧膽酸（UDCA）來(lái)降低FXR信號(hào)，并下調(diào)ACE2”。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)這些藥物處理過(guò)的肺、腸和膽管類器官模型中，ACE2水平降低了。而由于ACE2和冠狀病毒感染的密切關(guān)系，也間接表明這些藥物可能能起到控制新冠病毒感染的作用。

       自新冠疫情爆發(fā)以來(lái)，ACE2就不斷反復(fù)被提起。通俗理解，ACE2位于人體細(xì)胞膜上，是新冠病毒進(jìn)入和感染人體細(xì)胞的主要通道。理論上，通過(guò)控制ACE2能減少新冠病毒對(duì)人體的入侵。因此，從疾病防控的角度而言，ACE2可能成為防控新冠感染決策中的突破口。

       而目前，英國(guó)劍橋大學(xué)的研究人員已經(jīng)論證：熊去氧膽酸（UDCA）可以關(guān)閉ACE2受體，相當(dāng)于關(guān)閉病毒進(jìn)入細(xì)胞的大門。

       “新冠神藥”熊去氧膽酸概念，能否掀起新一輪研發(fā)熱潮？

       全球FXR調(diào)節(jié)劑上市在研情況

       FXR（法尼醇X受體）是近幾年來(lái)非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）研究的一個(gè)熱門靶點(diǎn)。FXR是核受體超家族的成員之一，該受體于1995年由Forman等發(fā)現(xiàn)，因其轉(zhuǎn)錄活性可被法尼醇及其代謝物增強(qiáng)而命名，后研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸是FXR的內(nèi)源性配體，因此FXR又稱膽汁酸受體（Bile acid receptor，NR1H4）。

       經(jīng)調(diào)研，F(xiàn)XR調(diào)節(jié)劑主要上市在研產(chǎn)品如表1所示。其中僅已上市的熊去氧膽酸和臨床1期的SIPI-7623為FXR抑制劑（拮抗劑）。鑒于上述研究發(fā)現(xiàn)FXR抑制劑可下調(diào)ACE2表達(dá)以預(yù)防新冠，故其他FXR激動(dòng)劑不在考察范圍。

       表1 FXR調(diào)節(jié)劑主要上市在研藥品

       來(lái)源：藥智咨詢整理

       國(guó)內(nèi)熊去氧膽酸市場(chǎng)幾何？

       熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)是由膽固醇衍生而來(lái)的天然親水性膽汁酸，可通過(guò)抑制膽固醇在腸道內(nèi)的重吸收和降低膽固醇向膽汁中的分泌，從而降低膽固醇的飽和度，臨床上主要用于膽石癥、膽汁淤積性肝病、膽汁反流性胃炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等的治療。

       熊去氧膽酸可從熊膽（熊膽汁、熊膽粉）中分離出來(lái)，也可以鵝去氧膽酸、豬膽鹽或豬膽汁為原料用化學(xué)合成方法生產(chǎn)。受限于上游熊膽資源的稀缺和昂貴，目前熊去氧膽酸化學(xué)原料多采用化學(xué)方式合成，用以生產(chǎn)熊去氧膽酸化學(xué)制劑；而含有熊去氧膽酸的熊膽粉，則被用以生產(chǎn)各類清熱解毒平肝明目的中成藥。

       經(jīng)調(diào)研，國(guó)內(nèi)熊去氧膽酸化學(xué)制劑銷售情況（醫(yī)院端）如圖1所示，其中德國(guó)霍克大藥廠（Dr.Falk）的銷售額占比最高，主要產(chǎn)品為熊去氧膽酸膠囊，為化學(xué)合成熊去氧膽酸下游主要企業(yè)。

       圖1 國(guó)內(nèi)熊去氧膽酸化藥制劑銷售情況（醫(yī)院端，億元）

       圖片來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理

       國(guó)內(nèi)熊膽粉相關(guān)中藥制劑的熊膽粉消耗情況如表2所示，其中上海凱寶藥業(yè)旗下產(chǎn)品熊膽粉消耗量最高，主要產(chǎn)品為痰熱清注射液和痰熱清膠囊，為熊膽粉下游主要企業(yè)。

       表2 國(guó)內(nèi)熊膽粉相關(guān)中藥制劑的熊膽粉消耗情況（醫(yī)院+零售，噸）

       資料來(lái)源：藥智咨詢整理

       新冠治療藥物研發(fā)現(xiàn)狀

       目前，全球針對(duì)新冠肺炎主要采取疫 苗預(yù)防的方式，已上市的特 效藥主要包括：

       （1）小分子藥物：①瑞德西韋（吉利德原研，最早2020年7月歐洲上市，已在50多個(gè)國(guó)家獲批上市，國(guó)內(nèi)尚未獲批）；②默納匹拉韋（默沙東原研，最早2021年11月英國(guó)上市，國(guó)內(nèi)尚未獲批）；③Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋，輝瑞原研，最早2021年12月美國(guó)上市，國(guó)內(nèi)獲附條件批準(zhǔn)）

       （2）聯(lián)合療法：①中和抗體藥物：安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法；②Bamlanivimab/Etesevimab聯(lián)合療法；③Casirivimab/Imdevimab聯(lián)合療法。

       相比中和抗體藥物，小分子化合藥物在經(jīng)濟(jì)性、便利性與可及性上具備較大優(yōu)勢(shì)。化合藥物的作用原理側(cè)重于抑制病毒的復(fù)制過(guò)程，防止病毒進(jìn)入細(xì)胞和抑制人體的炎癥反應(yīng)等，不受病毒變異影響，不易產(chǎn)生抗藥性，可用于新冠輕、中、重癥的治療。

       受新冠病毒株變異影響，新冠陽(yáng)性患者患肺炎及重癥的比例較疫情初期大幅下滑，目前多以上呼吸道感染為主，臨床和患者居家用藥多以對(duì)癥感冒藥及其他輔助療法為主。

       熊去氧膽酸開發(fā)前景

       新冠藥物引發(fā)資本市場(chǎng)追捧。隨著國(guó)內(nèi)防疫措施的優(yōu)化，預(yù)防和治療新冠感染的相關(guān)藥品持續(xù)受到關(guān)注。而在資本市場(chǎng)上，新冠檢測(cè)、熊去氧膽酸、新冠特 效藥等概念最近也引發(fā)追捧熱潮。尤其是熊去氧膽酸概念，因前文所述論文研究發(fā)現(xiàn)的持續(xù)發(fā)酵，不斷推動(dòng)二級(jí)市場(chǎng)升溫，不管是投資者還是相關(guān)產(chǎn)業(yè)上下游企業(yè)，都對(duì)它未來(lái)的前景抱有期待。

       熊去氧膽酸用于新冠預(yù)防治療仍存在重大不確定性。盡管熊去氧膽酸已經(jīng)在臨床上使用了很多年，其安全性和耐受性良好，且相關(guān)研究證明其在新冠預(yù)防方面可能存在一定療效，但這僅僅處在研究的早期階段，并且尚未進(jìn)行驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)。

       深圳市第三人民醫(yī)院院長(zhǎng)盧洪洲在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)表示：“從病毒學(xué)的角度來(lái)說(shuō)，熊去氧膽酸可能是有效的。刺突蛋白是鑰匙，而ACE2受體是鎖，人體細(xì)胞表面有很多這種鎖，熊去氧膽酸的作用就是減少了細(xì)胞上這種鎖的數(shù)量，但是并未能完全拆除對(duì)應(yīng)的鎖。從預(yù)防或治療疾病的角度來(lái)說(shuō)，評(píng)價(jià)熊去氧膽酸作為一種預(yù)防新冠藥物是否有效還為時(shí)過(guò)早。”

       同樣的，病毒學(xué)專家常榮山在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)也表示：“按照論文中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，熊去氧膽酸可以降低人體肺細(xì)胞中ACE2的表達(dá)。但人體肺細(xì)胞表達(dá)的ACE2算是比較低的，人體中很多細(xì)胞表面都有ACE2，也就是說(shuō)即使肺細(xì)胞中ACE2下降了90%，也沒(méi)有太大的意義。除了ACE2受體，人體細(xì)胞表面至少還有三四種新冠病毒的受體蛋白，都可以結(jié)合新冠病毒，使之進(jìn)入人體細(xì)胞；即使把ACE2受體全部封閉了，新冠病毒還是有進(jìn)入人體細(xì)胞的病毒受體。奧密克戎主要感染人體鼻腔里的上皮細(xì)胞，而不是肺細(xì)胞，從這個(gè)角度來(lái)講，熊去氧膽酸預(yù)防新冠感染是不行的。”

       另外，盧洪洲認(rèn)為：“熊去氧膽酸并不能關(guān)閉ACE2受體，目前來(lái)看，還沒(méi)有多少化學(xué)藥物可以在人體內(nèi)對(duì)分子信號(hào)通路做到完全關(guān)閉，因?yàn)橐坏┰谌梭w完全關(guān)閉某種信號(hào)通路，將會(huì)給人帶來(lái)毀滅性打擊”。常榮山認(rèn)為：“ACE2對(duì)人體來(lái)說(shuō)太重要了，把ACE2封住這條路是行不通的，目前還有一個(gè)針對(duì)宿主本身的藥物研發(fā)方向，即增強(qiáng)我們?nèi)梭w的免疫力。新冠病毒感染引起的重癥和死亡，大部分是由于引發(fā)了細(xì)胞因子風(fēng)暴，所以只要降低人體感染后的細(xì)胞因子風(fēng)暴，就可以降低重癥和死亡。這個(gè)研發(fā)方向一直在進(jìn)行，但是目前進(jìn)展不大；因?yàn)楝F(xiàn)在重癥很少，即使藥物成功開發(fā)出來(lái)，市場(chǎng)也不會(huì)太大。”

       上述兩位專家都表示：無(wú)論是全新的藥物研發(fā)還是已有藥物的超適應(yīng)癥超劑量使用，都需遵循這一套體系以確保藥物的安全性和有效性。不建議健康人群通過(guò)吃熊去氧膽酸來(lái)預(yù)防新冠病毒感染，即使對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)人群，比如醫(yī)療人員和消費(fèi)場(chǎng)所從業(yè)者，也需謹(jǐn)慎使用。健康人群吃熊去氧膽酸有風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)人體會(huì)產(chǎn)生副作用。ACE2是人體非常重要的一個(gè)蛋白分子，能夠降低血壓。如果長(zhǎng)期吃熊去氧膽酸，而不是根據(jù)處方來(lái)吃藥，就會(huì)有一些潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

       小結(jié)

       此次熊去氧膽酸引起的反響，關(guān)鍵在于《自然》上的研究成果提供了一種新的思路：新冠病毒作為一種RNA病毒，變異速度快，藥物研發(fā)總是滯后于變異；而通過(guò)控制病毒進(jìn)入人體的入口，直接御敵于外，將全面規(guī)避病毒變異帶來(lái)的難題。疫情期間，口罩、新冠疫 苗、診斷試劑、感冒藥物等帶來(lái)的市場(chǎng)效應(yīng)過(guò)于巨大，使得同樣擁有預(yù)防新冠感染潛力的熊去氧膽酸引得市場(chǎng)蠢蠢欲動(dòng)。但“蠢蠢欲動(dòng)”大多是資本市場(chǎng)捕風(fēng)捉影，推波造勢(shì)。

       基于目前的研究發(fā)現(xiàn)，將熊去氧膽酸開發(fā)為新冠特 效藥或者預(yù)防用藥，療效驗(yàn)證和上市開發(fā)還有很長(zhǎng)的一段路要走，存在很大的不確定性。同時(shí)鑒于目前新冠患者以輕癥為主，且其治療用藥以常規(guī)對(duì)癥治療為主，究竟還有多少企業(yè)會(huì)在“新冠特 效藥”這條無(wú)比艱難的路上死磕呢？后疫情時(shí)代的相關(guān)藥物開發(fā)，我們拭目以待。