Pharming Group N.V.（以下簡(jiǎn)稱"Pharming"或"公司"）（阿姆斯特丹泛歐交易所代碼：PHARM）（納斯達(dá)克代碼：PHAR）宣布了其開(kāi)放標(biāo)簽拓展研究的中期分析數(shù)據(jù)，該研究評(píng)估試驗(yàn)性藥物leniolisib（一種口服選擇性磷酸肌醇-3激酶δ（PI3Kδ）抑制劑）用于治療成人和青少年磷酸肌醇-3激酶δ過(guò)度活化綜合征（APDS，一種罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷疾?。┗颊叩闹委?。宣布的數(shù)據(jù)中包括了新的證據(jù)。主要研究者醫(yī)學(xué)博士V. Koneti Rao是美國(guó)馬里蘭州貝塞斯達(dá)國(guó)立衛(wèi)生研究院原發(fā)性免疫缺陷診所的一名醫(yī)師，他在2022年美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上的口頭報(bào)告中分享了樂(lè)觀的研究結(jié)果。

       荷蘭鹿特丹Erasmus MC的主要研究者、 臨床免疫學(xué)顧問(wèn)Virgil Dalm博士評(píng)論說(shuō)：

       "Pharming的研究結(jié)果讓我激動(dòng)不已，這項(xiàng)結(jié)果進(jìn)一步支持了將leniolisib作為一種耐受性良好并使APDS患者受益的試驗(yàn)性治療藥物。結(jié)果顯示出了leniolisib的長(zhǎng)期耐受性，研究治療的中位持續(xù)時(shí)間剛好到2年（102周），有5例受試者接受了5年或更久的治療。APDS患者經(jīng)常反復(fù)受到感染，需要終生免疫球蛋白替代療法（IRT）來(lái)減輕這一負(fù)擔(dān)。值得一提的是，leniolisib治療顯示年化感染率顯著降低，接受IRT治療的研究患者有37%能夠減少或完全停止他們的IRT治療方案。對(duì)于任何免疫出生錯(cuò)誤研究來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)了不起的成果，通過(guò)對(duì)leniolisib的持續(xù)研究，我期待為APDS患者更好治療選擇的知識(shí)作出貢獻(xiàn)。"

       正在進(jìn)行的拓展研究包括37例12歲或以上的APDS患者，在中期分析的數(shù)據(jù)截止時(shí)間，他們每天兩次接受70 mg選擇性PI3Kδ抑制劑leniolisib的治療，時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)六年零三個(gè)月，研究治療的中位持續(xù)時(shí)間為102周。研究主要旨在評(píng)估長(zhǎng)期leniolisib治療在先前參與過(guò)II/III期leniolisib研究的青少年和成年APDS患者中的安全性和耐受性。拓展研究的次要終點(diǎn)在于評(píng)估長(zhǎng)期leniolisib治療藥物在這些患者中的療效和藥代動(dòng)力學(xué)。

       中期分析發(fā)現(xiàn)，leniolisib在研究進(jìn)行到此時(shí)耐受性良好。分析還表明了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中所看到療效結(jié)果的持久性，與安慰劑相比在淋巴結(jié)大小減小和幼稚B細(xì)胞增加的共同主要終點(diǎn)方面顯示出顯著改善。中期結(jié)果表明，APDS患者中經(jīng)?？吹綄?duì)于免疫失調(diào)和缺陷（臨床表現(xiàn)包括感染、淋巴細(xì)胞增殖、自身免疫、腸病、支氣管擴(kuò)張、更高淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)和早期死亡率）的良好長(zhǎng)期影響。

       中期分析中報(bào)告的大多數(shù)不良事件 (AE) 為1級(jí)和2級(jí)，包括上呼吸道感染、頭痛和發(fā)熱。1級(jí)不良事件最輕微，5級(jí)則最嚴(yán)重?？傮w而言，13.5%的不良事件與研究藥物有關(guān)；這些不良事件影響了五例患者，包括體重增加、關(guān)節(jié)痛、高血糖和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。對(duì)于分析中評(píng)估的所有不良事件，16.2%被歸為嚴(yán)重，但沒(méi)有一例被確定為與研究治療有關(guān)。研究參與者中有一人死亡，被確定與研究治療無(wú)關(guān)。

       在研究參與者中，一些人出現(xiàn)了APDS疾病標(biāo)志物的減少，個(gè)體之間的療效水平各異。療效包括：

       ● 淋巴結(jié)腫大與脾腫大的減小和IgM水平降低

       ● 貧血癥狀、血小板減少癥和淋巴細(xì)胞減少癥改善或解除；以及

       ● 所有受影響患者中性粒細(xì)胞減少癥解除。

       重要的是，37%接受免疫球蛋白替代療法（IRT）的參與者在服用leniolisib期間能夠減少I(mǎi)RT的使用。六例患者擺脫了對(duì)IRT的依賴，其中四例患者在數(shù)據(jù)截止時(shí)不依賴IRT已達(dá)1至2.5年。截至中期分析的數(shù)據(jù)截止日期，在試驗(yàn)前有淋巴瘤病史的三例患者中，參與研究時(shí)無(wú)人出現(xiàn)復(fù)發(fā)或新發(fā)淋巴瘤。

       Pharming首席醫(yī)學(xué)官、醫(yī)學(xué)博士、公共衛(wèi)生碩士Anurag Relan對(duì)此評(píng)論道：

       "Pharming很高興分享關(guān)于leniolisib長(zhǎng)期安全性和療效方面樂(lè)觀的中期研究結(jié)果。2022年ASH年會(huì)上宣布的結(jié)果建立在今年早些時(shí)候宣布并于2022年11月發(fā)表在《Blood》（血液）1上的II/III期研究結(jié)果，其強(qiáng)調(diào)了leniolisib在控制出現(xiàn)APDS免疫相關(guān)癥狀方面的潛力。我們非常自豪能夠開(kāi)發(fā)出可能成為第一種針對(duì)APDS病因的藥物，從而幫助填補(bǔ)尚未得到滿足的需求。"

       中期分析結(jié)果與2022年2月2日首次報(bào)告的II/III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)一致，試驗(yàn)研究了作為成人和青少年APDS患者治療藥物的leniolisib。與安慰劑相比，II/III期臨床試驗(yàn)中的患者實(shí)現(xiàn)了指示性淋巴結(jié)尺寸的顯著降低以及外周血中幼稚B細(xì)胞百分比的增加。

       根據(jù)II/III期臨床試驗(yàn)結(jié)果和長(zhǎng)期、開(kāi)放標(biāo)簽拓展數(shù)據(jù)，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）正在對(duì)Pharming的leniolisib用于治療青少年和成人APDS的新藥申請(qǐng)進(jìn)行優(yōu)先審查，并且指定了2023年3月29日的《處方藥使用者付費(fèi)法案》（PDUFA）目標(biāo)日期。此外，Pharming針對(duì)leniolisib用于相同患者群體的上市許可申請(qǐng)（MAA）已根據(jù)歐洲藥監(jiān)局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）的加速評(píng)估得到了驗(yàn)證。預(yù)計(jì)將在2023年上半年獲得在歐盟的leniolisib上市許可授權(quán)。

       關(guān)于磷酸肌醇3激酶δ過(guò)度活化綜合征（APDS）

       APDS是一種罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷，每百萬(wàn)人大約有1至2人感染。APDS由兩種調(diào)節(jié)白血球成熟度的基因（PIK3CD或PIK3R1）的任意一種發(fā)生變異而引起。這些基因發(fā)生變異會(huì)導(dǎo)致PI3Kδ（磷酸肌醇3激酶δ）通路過(guò)度活化。2,3PI3Kδ通路中的平衡信號(hào)對(duì)于生理免疫功能至關(guān)重要。當(dāng)這一通路過(guò)度活化時(shí)，免疫細(xì)胞無(wú)法成熟和正常工作，導(dǎo)致免疫缺陷和調(diào)節(jié)異常。2,4APDS的主要特征是嚴(yán)重復(fù)發(fā)性竇肺感染、淋巴細(xì)胞增殖、自身免疫和腸道病變。5,6由于這些癥狀可能與包括其他原發(fā)性免疫缺陷在內(nèi)的各種病況相關(guān)，APDS患者經(jīng)常被誤診并遭受平均7年的診斷延遲。7由于APDS是一種進(jìn)行性疾病，診斷延遲可能會(huì)導(dǎo)致身體損傷隨著時(shí)間的推移而不斷積累，包括永 久肺損傷和淋巴瘤。5-8確診這種疾病的唯一方法就是進(jìn)行基因檢測(cè)。

       關(guān)于leniolisib

       Leniolisib是IA PI3K類110 kDa催化亞基δ異構(gòu)體的小分子抑制劑。PI3Kδ主要在血液細(xì)胞中表達(dá)，將磷酸酯肌醇-4-5-三磷酸肌醇（PIP2）轉(zhuǎn)換為磷酸酯肌醇-3-4-5-三磷酸肌醇（PIP3），對(duì)正常免疫系統(tǒng)功能至關(guān)重要。Leniolisib可以抑制PIP3的產(chǎn)生。PIP3作為一種重要的細(xì)胞信使，通過(guò)PDK1激活A(yù)KT，同時(shí)調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，如增殖、分化、細(xì)胞因子生產(chǎn)、細(xì)胞生存、血管生成和代謝。與普遍表達(dá)的PI3Kα和PI3Kβ不同，PI3K?和PI3Kγ主要在造血細(xì)胞中表達(dá)。PI3K?的核心作用是調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)（B細(xì)胞以及少部分T細(xì)胞）和先天免疫系統(tǒng)（中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞）的多種細(xì)胞功能，這強(qiáng)烈表明PI3K?是針對(duì)APDS等免疫疾病可行且可能有效的治療靶標(biāo)。迄今為止，在對(duì)健康受試者進(jìn)行的1期首次人類試驗(yàn)以及對(duì)APDS患者的II/III期允許注冊(cè)研究中，Leniolisib均表現(xiàn)出良好耐受性。

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