12月13日，武田制藥（Takeda）宣布將從Nimbus Therapeutic購買一款處于臨床晚期的口服、選擇性變構(gòu)酪氨酸激酶2（TYK2）抑制劑NDI-034858。根據(jù)協(xié)議條款，武田將向Nimbus公司支付40億美元的預(yù)付款，并在年度凈銷售額達(dá)到40億美元和50億美元后，分別支付兩筆10億美元的里程碑付款，這意味著協(xié)議總金額將達(dá)到60億美元。

       來源：Takeda.com

       NDI-034858作為Nimbus Therapeutic研發(fā)的一款TYK2抑制劑，目前正在評(píng)估其用于多種自身免疫性疾病的治療潛力。在臨床前研究中，NDI-034858已展現(xiàn)出卓越的功能選擇性和廣泛的治療范圍。在I期研究中，NDI-034858顯示出良好的耐受性等。

       12月2日，Nimbus公司公布了NDI-034858 在中至重度斑塊狀銀屑病中的最新IIb期數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，在對(duì)259例患者的研究中，治療12周后，與安慰劑相比，研究中達(dá)到PASI-75（通過銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)測(cè)量，皮膚病變改善75%）主要終點(diǎn)的患者比例顯著更高。除銀屑病外，NDI-034858還正在活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎中進(jìn)行一項(xiàng)2b期試驗(yàn)。而且研究人員正在評(píng)估用于治療多種自身免疫性疾病。

       高達(dá)60億美元的交易價(jià)格，一時(shí)間讓本就處于風(fēng)口的TYK2抑制劑再次“登上熱搜”。那么作為熱門靶點(diǎn)，國內(nèi)TYK2抑制劑研發(fā)進(jìn)展如何？

       TYK2——更安全的JAK靶點(diǎn)

       TYK2，即酪氨酸激酶2蛋白，屬于JAK家族的一員。JAK是Janus Kinase的縮寫，而Janus取自羅馬神話中的“兩面神”雅努斯。傳說中它有前后兩張面孔，所以當(dāng)年發(fā)現(xiàn)它的科學(xué)家們借用這個(gè)神話人物來形容JAK的標(biāo)志性特征。

       JAK家族包括TYK2和JAK1，JAK2，JAK3，其中TYK2是最早被發(fā)現(xiàn)的一個(gè)。也正是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)得早，當(dāng)時(shí)還沒有JAK家族的概念，所以并沒有按照J(rèn)AK來命名，這也使得TYK2成為了整個(gè)家族里一個(gè)特殊的存在。

       JAK通過細(xì)胞因子與JAK相關(guān)的I型和II型受體結(jié)合進(jìn)而被激活。激活的JAKs啟動(dòng)轉(zhuǎn)磷酸化，啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）蛋白的招募。通過結(jié)合和磷酸化STAT，它被易位到細(xì)胞核來修改基因轉(zhuǎn)錄。

       JAK-STAT信號(hào)通路（來源：參考2）

       JAK-STAT信號(hào)通路與多種炎性皮膚疾病的發(fā)生相關(guān)。同時(shí)，JAK激酶也參與一些關(guān)鍵功能，如造血和免疫反應(yīng)。簡單來說，JAK家族各成員靶點(diǎn)相應(yīng)的適應(yīng)癥如下：

       JAK1：主要與急性淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病、實(shí)體器官惡性腫瘤相關(guān)；

       JAK2：主要與真性紅細(xì)胞增多癥、骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥等疾病相關(guān)；

       JAK3：主要與急性巨幼細(xì)胞白血病、T細(xì)胞白血病和淋巴瘤等疾病相關(guān)；

       TYK2：主要與皮膚淋巴增殖性疾病、T細(xì)胞白血病相關(guān)。

       由于JAK介導(dǎo)的JAK-STAT信號(hào)通路會(huì)調(diào)控多個(gè)細(xì)胞因子和炎癥通路，因此JAK抑制劑一直以來都是研發(fā)熱點(diǎn)。目前已上市多種JAK抑制劑，其中第一代JAK抑制劑包括蘆可替尼（ruxolitinib）、托法替尼（tofacitinib）、巴瑞替尼（baricitinib）、培非替尼（peficitinib）、迪高替尼（delgocitinib）；第二代JAK抑制劑包括烏帕替尼（upadacitinib）、菲卓替尼（fedratinib）、阿布昔替尼（abrocitinib）。

       不過，以上獲批上市的JAK抑制劑大部分選擇性不高，存在安全隱患。這是因?yàn)椋陨螶AK抑制劑均與JAK蛋白中的JH1結(jié)構(gòu)域的ATP位點(diǎn)結(jié)合，而不同JAK家族成員的JH1結(jié)構(gòu)域又高度相似。這樣當(dāng)細(xì)胞內(nèi)藥物濃度增高時(shí)，一個(gè)JAK抑制劑可能也會(huì)影響ATP與其他JAK激酶的結(jié)合。也就是說，一款JAK藥物對(duì)其他JAK家族成員也會(huì)造成抑制，進(jìn)而導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生。如2021年9月，F(xiàn)DA給所有JAK關(guān)節(jié)炎藥物作出嚴(yán)重的黑框警告。

       與此同時(shí)，TYK2抑制劑的機(jī)會(huì)來了。今年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)BMS的Sotyktu（Deucravacitinib）上市，用于治療中至重度銀屑病。Sotyktu通過差異化結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，與TYK2的假激酶結(jié)構(gòu)域JH2結(jié)合，使TYK2呈非活性構(gòu)象。

       其中，不同JAK家族成員的JH2結(jié)構(gòu)并不相同，所以通過抑制JH2，可以只阻斷TYK2所支配的IL-23, IL-12和I型干擾素的信號(hào)傳導(dǎo)，并不會(huì)抑制其他的JAK通路。

       Sotyktu的成功上市，并且不帶JAK常見的黑框警告，徹底讓TYK2抑制劑站上“風(fēng)口”。高選擇性的TYK2抑制劑可減少泛抑制帶來的脫靶效應(yīng)，TYK2也被認(rèn)為是潛在的更安全的靶點(diǎn)。據(jù)Evaluate Pharma預(yù)測(cè)，到2026年, Sotyktu銷售額將會(huì)達(dá)到22.62億美元。

       TYK2抑制劑角逐戰(zhàn)開啟，

       國內(nèi)藥企誰在布局？

       目前，國內(nèi)包括諾誠健華、高光制藥、百濟(jì)神州、海思科等藥企，都在開展TYK2靶點(diǎn)藥物的研發(fā)，且已進(jìn)入臨床研究階段。

       根據(jù)公開資料整理

       諾誠健華目前有兩款TYK2抑制劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段：一款為ICP-332，該藥不僅對(duì)TYK2具有強(qiáng)效抑制活性，而且對(duì)JAK2的選擇性高達(dá)約400倍，可減輕因JAK2抑制所致貧血不良反應(yīng)，目前已啟動(dòng)針對(duì)特應(yīng)性皮炎和銀屑病的II期臨床；另一款為ICP-488，它可高度特異性結(jié)合TYK2 JH2結(jié)構(gòu)域，目前正在I期臨床研究階段。

       高光制藥的TLL-018是一款JAK1/TYK2抑制劑，對(duì)JAK1和TYK2具有高度選擇性和活性，目前正在全球范圍內(nèi)開展I期臨床試驗(yàn)。在中國，該藥已獲批開展針對(duì)銀屑病、蕁麻疹、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究。其中，針對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的試驗(yàn)已進(jìn)入IIa期臨床階段。

       啟元生物的JAK1/TYK2抑制劑QY201已在中國獲批多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，針對(duì)的適應(yīng)癥包括特應(yīng)性皮炎、斑禿、銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。該藥也是啟元生物首 個(gè)進(jìn)入臨床階段的在研新藥。

       BMS用實(shí)力證明了TYK2靶點(diǎn)的成藥安全性。目前國內(nèi)TYK2靶點(diǎn)藥物研發(fā)仍處于早期階段，未來如何通過創(chuàng)新式的結(jié)構(gòu)優(yōu)化、差異化的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)來取得更優(yōu)秀的TYK2抑制劑，成為各大藥企努力的方向。國內(nèi)誰將率先突圍，我們拭目以待。

       參考：

       1.Bristol Myers Squibb - Bristol Myers Squibb’s Applications for Deucravacitinib for the Treatment of Moderate to Severe Plaque Psoriasis Accepted by U.S. Food and Drug Administration and Validated by European Medicines Agency.

       2.Jennifer Beecker et al; TYK 2 inhibitors for the treatment of dermatologic conditions: the evolution of JAK inhibitors.doi: 10.1111/ijd.15605.

       3.Karaghiosoff M, Neubauer H, Lassnig C, et al. Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice.Immunity 2000; 13: 549–560.