12月20日，四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份有限公司1類新藥「注射用SKB410」的臨床試驗(yàn)申請獲CDE受理。據(jù)悉，SKB410是一款Nectin-4靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC），可能是默沙東從科倫藥業(yè)引進(jìn)的第三款A(yù)DC。
來源：CDE官網(wǎng)
關(guān)于Nectin-4
Nectin屬于免疫球蛋白超家族的細(xì)胞黏附分子，在相鄰細(xì)胞之間形成物理連接，參與細(xì)胞間通訊、遷移和其他重要細(xì)胞過程。該家族包括四個(gè)成員，即Nectin-1、Nectin-2、Nectin-3和Nectin-4。Nectin-4（脊髓灰質(zhì)炎病毒受體4，基因名為PVRL4）是一種I型膜蛋白，在正常胚胎和胎兒組織中含量很高，成年后逐步下降。
研究發(fā)現(xiàn)，Nectin-4通過激活PI3K/AKT途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化、遷移、侵襲等，在尿路上皮癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝細(xì)胞癌和胰 腺癌等多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)。
首 款Nectin-4靶向藥Padcev出線
目前，全球已批準(zhǔn)一款Nectin-4靶向藥，即安斯泰來/Seattle Genetics（Seagen）的Padcev®（enfortumab vedotin-ejfv）。
Padcev®是一款Nectin-4靶向ADC，由Nectin-4靶向人IgG1單克隆抗體enfortumab與細(xì)胞毒制劑MMAE（單甲基奧瑞他汀E）偶聯(lián)而成。2019年12月被FDA加速批準(zhǔn)用于治療既往已接受一種PD-1/L1抑制劑治療、并且在新輔助/輔助治療或在局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病治療中已接受了一種含鉑化療方案的尿路上皮癌（UC）成人患者。
此外，Padcev®聯(lián)合keytruda（pembrolizumab）一線治療不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的sBLA已被FDA受理，且被授予優(yōu)先審查，PDUFA日期為2023年4月21日。
Padcev®市場潛力不容小覷。據(jù)Seagen公司財(cái)報(bào)，2020年、2021年其銷售額分別為2.24億美元和3.40億美元。2022上半年P(guān)adcev®銷售額增長強(qiáng)勁，銷售額達(dá)2.23億美元。而且，據(jù)波士頓咨詢在Nature Reviews Drug Discovery期刊上發(fā)表的文章，預(yù)計(jì)2026年P(guān)adcev®的銷售額將達(dá)到35億美元，成為僅次于DS-8201的第二暢銷的ADC。
Nectin-4靶向藥多款在研，多為ADC
此外，目前全球還有多款在研Nectin-4靶向藥(詳見下表)，這些藥物主要被開發(fā)用于治療實(shí)體瘤。在研Nectin-4靶向藥多為ADC，此外還包括PDC、雙抗。
全球部分在研Nectin-4靶向藥
資料來源：公開資料
9MW2821
從具體品種看，9MW2821是國內(nèi)首 款Nectin-4靶向ADC，其單抗部分親和力更高，內(nèi)吞活性更好。臨床前研究表明：9MW2821相比于Padcev®具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性和更好的安全性。
BT8009
BT8009是一款靶向Nectin-4的BTC（即雙環(huán)肽偶聯(lián)藥），臨床前研究中展現(xiàn)出優(yōu)秀的抗腫瘤活性。2022 AACR年會(huì)上公布的最新臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：在接受劑量為每周5.0 mg/m2的BT8009治療的尿路上皮癌患者隊(duì)列中，確認(rèn)總緩解率達(dá)到50%。
BAT8007
BAT8007是一款靶向Nectin-4的ADC，由重組人源化抗Nectin-4抗體與毒 性小分子拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑通過自主研發(fā)的可剪切連接子連接而成。BAT8007具有高效的抗腫瘤活性，毒素小分子有較強(qiáng)的旁觀者效應(yīng)，可有效克服腫瘤組織的異質(zhì)性。同時(shí)，BAT8007具有較好的穩(wěn)定性及安全性，血漿中釋放的毒素小分子極低，降低脫靶毒 性的風(fēng)險(xiǎn)。2022年9月，BAT8007在國內(nèi)獲批臨床。
BT7480
BT7480是一款潛在首 創(chuàng)的腫瘤靶向免疫細(xì)胞激動(dòng)劑，由3個(gè)雙環(huán)肽偶聯(lián)而成，一個(gè)雙環(huán)肽可以與Nectin-4結(jié)合，另外兩個(gè)雙環(huán)肽與CD137結(jié)合。臨床前研究結(jié)果顯示：BT7480不需持續(xù)給藥，就可以顯著改變腫瘤微環(huán)境，激發(fā)免疫細(xì)胞的浸潤，消除動(dòng)物體內(nèi)表達(dá)Nectin-4的腫瘤。
CNTY-107
CNTY-107是一種Nectin-4靶向的CAR-iγδT細(xì)胞療法。
總結(jié)
整體來看，Nectin-4靶向藥研發(fā)處于早期階段，且多為ADC，布局企業(yè)較少。近年來，ADC迅速發(fā)展，獲批數(shù)量已超10款，如何差異化布局是ADC研發(fā)企業(yè)爭奪關(guān)注的重點(diǎn)。首 款Nectin-4靶向藥Padcev®的成功，或會(huì)吸引更多的企業(yè)布局Nectin-4靶點(diǎn)。
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