新冠口服藥VV116登上NEJM的背后

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作者：費翔來源：藥智網

2023-01-11

近日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表一項中國非劣效性3期隨機對照臨床試驗，其結果表明：與抗病毒藥物Paxlovid相比，服用VV116的患者副作用要少，約有67%報告了副作用，而服用Paxlovid的人報告了77%。

其實，關于VV116的三期臨床試驗，業(yè)界有很多質疑，比如主要終點為何設置為“臨床恢復”而不是“預防重癥及死亡”。中日友好醫(yī)院副院長曹彬在12月29日撰文指出初始臨床主要終點設置了轉重和癥狀恢復時間。研究團隊為了搶時間，妥協(xié)了部分嚴謹性，包括未開展雙盲設計。

有業(yè)界專業(yè)人士戲稱：“我和劉翔20秒內都能完成百米的非劣比較沒有意義，這個臨床設計策略存在嚴重失策。

其一，Paxlovid共完成三個三期，除了以轉重、死亡率為主要指標的研究成功外，預防性研究和以癥狀改善為終點的三期臨床均失敗了；VV116在參比這個失敗的背景下和之頭對頭的非劣比較就人為加大了注冊風險（可能他們也在重新做了），其實與安慰劑做優(yōu)效更好些；目前全球以所有癥狀消失時間為臨床主要觀察指標的新冠治療藥物，只有鹽野義的恩昔特韋成功了。

其二，受試者選擇不是72小時之內，拖延越久越增加偏倚，入組是好入了，結局不好說了。”

從試驗過程文件，可以發(fā)現(xiàn)VV116臨床試驗最終放棄了雙終點，僅保留了癥狀緩解時間這一個臨床終點。可能是由于研究團隊在試驗執(zhí)行過程中發(fā)現(xiàn)奧密克戎毒株致病性下降，導致重癥事件發(fā)生概率極低。也正如預期，結果表明兩組進展為重型的受試者人數(shù)為0。

在安全性方面，VV116比Paxlovid的安全性顧慮更少。VV116組的不良反應發(fā)生率低于Paxlovid組。由于Paxlovid與多種藥物存在相互作用，而VV116不會抑制或誘導主要藥物代謝酶，或者抑制主要藥物轉運蛋白，因此與合并用藥發(fā)生相互作用可能性小。

我們來看一下VV116的設計思路和阻斷新冠病毒復制的機理，進一步了解這款藥的特點。

VV116（JT001）是中科院上海藥物研究所、武漢病毒研究所和君實科技等團隊開發(fā)的口服小分子藥物。VV116是從GS-441524及其衍生物GS-621763改造而來。區(qū)別于靶向肝臟的瑞德西韋磷酯酰胺前藥設計，VV116為三異丁酸酯前藥結構，將母體核苷堿基部分C7位的氫進行氘代替換（也起到了突破專利的作用），以氫溴酸鹽形式成藥。

圖1 母體GS441624，衍生物瑞德西韋（RDV）和GS-621763的化學結構和抗病毒活性數(shù)據(jù)

圖片來源：參考資料2

改造后的VV116具有很高口服生物利用度，口服吸收后，可在體內組織廣泛分布。雖然和FDA批準的瑞德西韋同屬于GS441524的核苷類似物的前藥（Prodrug），但與需靜脈注射的瑞德西韋相比，VV116可以口服給藥，具有良好的口服生物利用度。此外臨床數(shù)據(jù)顯示VV116表現(xiàn)出更好的體外抗病毒活性和選擇性。VV116于去年12月獲準在烏茲別克斯坦緊急使用。

在3期臨床試驗中，VV116與Paxlovid相比在“至持續(xù)臨床恢復的時間”達到非劣效，且VV116組比Paxlovid組的中位恢復時間更短，VV116組為4天，Paxlovid組為5天。但發(fā)現(xiàn)感染5天后再吃幾乎沒有效果。

除此之外，VV116的價格在烏茲別克斯坦為185美元（約合人民幣1275元），國內售價據(jù)悉定在600至1000元，約為另外兩款口服治療藥物Paxrovid（京東價格2980元/盒）和莫納皮拉韋（Molnupiravir歐美售價每盒700美元約和人民幣4700元）的三分之一。

目前，我國批準使用的Paxrovid和molnupiravir藥物機理也都是抑制病毒在體內復制，防止病毒增殖的抗病毒藥物。在臨床試驗中，當在癥狀出現(xiàn)后4天內給予Paxrovid時，住院和死亡的概率降低了89%，即使在5天內給予，該比率仍高達85%。

Molnupiravir公布的臨床結果顯示，在癥狀出現(xiàn)后5天內給藥可使住院率和死亡率降低50%，但在最終的臨床分析中該效果降為30%。

由于VV116和瑞德西韋的藥物機理都是通過阻斷病毒遺傳物質RNA的復制來抑制病毒復制的機制。瑞德西韋于2020年10月被美國FDA正式批準用于治療住院的感染新冠病毒的重癥患者，此后適用范圍擴大至癥狀較輕的患者。FDA還宣布將瑞德西韋的使用范圍擴大到兒科患者和28天或以上且體重至少3公斤的嬰兒。瑞德西韋成為第一個可用于12歲以下兒童和嬰兒的治療藥物側面體現(xiàn)出藥物的安全性較高。

VV116和瑞德西韋一樣最初以非活性形式存在。因此，下圖中所示的過程說明VV116從其非活性形式轉變成其活性形式（三磷酸化的VV116）的步驟順序。

圖2 VV116體內代謝為活性化合物的過程

圖片來源：參考資料10

此后，三磷酸化的VV116通過與其天然的三磷酸腺苷（ATP）競爭而抑制病毒RNA聚合酶。在病毒RNA拷貝的合成過程中，通過與RNA模板另一核苷酸中的尿嘧啶堿基配對，添加了三磷酸化的VV116導致病毒子鏈合成的終止。這是VV-116抑制新冠毒復制而又不損害宿主細胞的能力的機制。

圖3 基于母體藥物設計的兩款口服新冠病毒阻斷劑的藥物結構

圖片來源：網絡整理

瑞德西韋的開發(fā)者Gilead公司也在積極研發(fā)口服劑型的新藥，比如有報道稱用于治療高風險患者的口服GS441524衍生物Obeldesivir(GS-5245)正在進行3期臨床試驗。與母體核苷GS-441524的口服給藥相比，GS-5245顯示出更高的口服生物利用度。這也側面證明了VV116的確有更好的口服生物利用度。

除了VV116，目前國內在研的新冠口服藥整理如下：其中先聲藥業(yè)與中國科學院上海藥物研究所、武漢病毒研究所聯(lián)合開發(fā)的SIM0417，預計最快于2023年2月上市。

在筆者整理VV116相關資料的時候看到這則新聞：當徐華強教授本月病倒并檢測出新冠病毒呈陽性時，他服用了自己發(fā)明的藥片。

Paxlovid是美國主要的口服抗病毒藥物，在中國供不應求（筆者嘗試為89歲奶奶在線購買失敗，其他途徑購買目前在4000元一盒）。但是，中國科學院著名的生物化學家徐教授在2021年幫助設計了自己的藥物，并且作為該藥物的發(fā)明者，即使在進行臨床試驗時也可以合法服用。

他的癥狀減輕了，而且他并不孤單。在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的一項822名患者的臨床試驗中，抗病毒藥物VV116在緩解患者癥狀方面似乎與Paxlovid一樣有效。服用VV116的新診斷患者在中位4天后康復，而Paxlovid為5天，但專家警告說，該研究的規(guī)模還不足以說一個比另一個更好。

該藥物由上海君實和蘇州旺山旺水等機構共同開發(fā)。

可以確定的是，這些結果可能會為疫情中的患者和醫(yī)生提供一種新工具，幫助他們努力遏制迅速蔓延的疫情，同時最終為世界的武器庫增加另一種抗病毒藥物。

“我希望這些結果的公布能更快地獲得批準，”徐教授在接受采訪時說。