鼻腔給藥有著悠久的歷史，我國(guó)古代《本草綱目》中就有用巴豆油紙燃煙熏鼻治療腦卒中的記載。而在今天鼻腔給藥用于治療局部炎癥、過(guò)敏性鼻炎或緩解鼻塞。事實(shí)上，鼻腔給藥的潛力不止于此，鼻黏膜血液循環(huán)良好，有助于藥物的快速吸收，可以產(chǎn)生快速的局部效應(yīng)，減少藥物的全身作用；另一大優(yōu)點(diǎn)是防止藥物首過(guò)效應(yīng)，特別適合于如肽類(lèi)或蛋白質(zhì)類(lèi)藥物。而用于全身治療、疾病預(yù)防的鼻腔給藥近年來(lái)越發(fā)受到研究者的關(guān)注。本文主要從鼻腔的生理結(jié)構(gòu)、鼻腔對(duì)藥物的吸收的影響因素、吸收促進(jìn)劑和應(yīng)用的角度出發(fā)，對(duì)鼻腔給藥加以介紹。

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       鼻腔的解剖和生理功能

       鼻腔給藥首先建立在鼻子的生理結(jié)構(gòu)之上，鼻子是重要的感覺(jué)器官之一，以骨性鼻腔和軟骨為基礎(chǔ)，表面襯以粘膜和皮膚而構(gòu)成，鼻腔前通鼻孔延后通咽腔，并被鼻中隔分成兩個(gè)類(lèi)似的兩半。鼻腔的完整體積約為15毫升，但總面積卻有150平方厘米，鼻腔內(nèi)部可分為鼻前庭和固有鼻腔兩個(gè)部分。

       鼻前庭帶有鼻毛，該區(qū)域的血流量較低，主要作用是阻擋過(guò)濾懸浮顆粒。固有鼻腔粘膜按其性質(zhì)可分為呼吸區(qū)和嗅覺(jué)區(qū)，呼吸區(qū)的黏膜上有豐富的微絨毛，黏膜下層含豐富的粘液腺和漿液腺及杯狀細(xì)胞，能分泌大量的粘液和漿液，黏膜下毛細(xì)血管豐富，適合藥物的有效吸收。從鼻腔頂部向下延伸至中隔和側(cè)壁的區(qū)域稱為嗅覺(jué)區(qū)域，嗅覺(jué)區(qū)黏膜呈淡黃色或蒼白色，內(nèi)含嗅細(xì)胞，能感受氣味的刺激，嗅覺(jué)區(qū)黏膜是藥物經(jīng)鼻黏膜吸收入腦的主要途徑。

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       鼻腔對(duì)給藥的影響

       鼻腔的結(jié)構(gòu)決定了藥物的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，鼻黏膜血液供應(yīng)充足，是藥物吸收的理想場(chǎng)所，血液循環(huán)越好，藥物就越容易被吸收，但藥物分子量大、脂溶性強(qiáng)、電離程度高的藥物則無(wú)法穿透黏膜，最終會(huì)被免疫系統(tǒng)降解。

       鼻黏膜中存在多種酶會(huì)對(duì)藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生負(fù)面影響，如鼻黏膜中的氨基肽酶和蛋白酶會(huì)降解肽類(lèi)或蛋白質(zhì)的藥物。此外，鼻腔內(nèi)還存在絲氨酸等內(nèi)肽酶以及單肽酶等外肽酶，這些肽類(lèi)可以和免疫球蛋白如IgS結(jié)合成分子量更大的復(fù)合物導(dǎo)致其無(wú)法穿透鼻黏膜而生物利用度降低。

       鼻黏膜纖毛清除是對(duì)抗異物的主要防御機(jī)制，鼻涕每10–15分鐘更新一次，在纖毛的帶動(dòng)下并以5–6 mm/min的速度流過(guò)鼻腔，用于清除鼻子中的異物和病原體。因此，經(jīng)鼻應(yīng)用的藥物停留時(shí)間非常有限，留給鼻腔吸收的時(shí)間更為有限。但鼻黏膜纖毛清除在鼻子的不同區(qū)域是不同的，如鼻腔的前部纖毛較少，與鼻腔的后部相比，藥物在鼻腔前部可以保持更長(zhǎng)的時(shí)間。一些外部的因素也會(huì)改變鼻黏膜纖毛清除，例如，如污染的空氣污染會(huì)導(dǎo)致鼻黏膜纖毛清除降低；香煙會(huì)通過(guò)增加粘液的粘度而導(dǎo)致鼻黏膜纖毛清除降低，黏膜的炎癥或刺激會(huì)導(dǎo)致鼻黏膜的腫脹、瘙癢、打噴嚏會(huì)也會(huì)導(dǎo)致藥物吸收減少。

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       增加鼻腔吸收的吸收促進(jìn)劑

       使用吸收促進(jìn)劑可以克服鼻腔生理結(jié)構(gòu)的限制，提高鼻腔給藥的生物利用度。理想情況下吸收促進(jìn)劑能夠暫時(shí)改變鼻上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，使得藥物更快地穿透鼻上皮細(xì)胞，增加吸收，同時(shí)保護(hù)藥物免受酶降解，但不會(huì)損傷或永 久性地改變鼻腔上皮細(xì)胞。目前研究中使用較多的促進(jìn)劑包括：

       1 陽(yáng)離子聚合物

       陽(yáng)離子聚合物是具有正電荷分子單元的聚合物體系。陽(yáng)離子聚合物常見(jiàn)有聚乙烯胺、聚L-精氨酸、殼聚糖及其衍生物等。陽(yáng)離子聚合物通過(guò)與鼻黏膜屏障的相互作用和緊密連接的結(jié)合改善水溶性大分子的吸收。特別是殼聚糖及其衍生物由于其良好的生物化學(xué)性質(zhì)，常被用作吸收促進(jìn)劑。它們能夠與黏膜帶負(fù)電的粘蛋白鏈靜電相互作用，從而延長(zhǎng)藥物停留的時(shí)間，從而增加藥物吸收。

       2 表面活性劑

       表面活性劑具有由親水性部分和親脂性部分組成的兩親性結(jié)構(gòu)。表面活性劑通過(guò)各種機(jī)制增加藥物吸收，它們可以阻止藥物的酶降解，并能夠從細(xì)胞膜釋放膜蛋白。最常用的一類(lèi)是非離子表面活性劑，如泊洛沙姆，烷基糖苷類(lèi)等。

       3 酶抑制劑

       鼻黏膜含有大量代謝酶，能夠靶向和降解藥物，尤其是基于肽或蛋白質(zhì)的藥物，導(dǎo)致肽和蛋白質(zhì)的鼻生物利用度通常小于1%。為了抑制氨基肽酶，可以使用酶抑制劑如烏苯美司可以抑制酶氨基肽酶活性；阿馬他汀、桿菌肽和嘌呤霉素等可以抑制人生長(zhǎng) 激素的酶降解。酶抑制劑本身不會(huì)直接增加藥物的吸收，而是通過(guò)阻止藥物的系統(tǒng)前降解而起作用。

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       鼻腔給藥的應(yīng)用

       過(guò)去鼻腔給藥制劑的應(yīng)用主要局限在局部給藥，但隨著研究人員對(duì)鼻腔解剖生理結(jié)構(gòu)的理解深入，特別是鼻-腦路徑給顱內(nèi)給藥提高了新的研究空間，此外鼻流感疫 苗上市多年后，用于針對(duì)COVID-19的鼻疫 苗也已經(jīng)面世。

       1 局部用藥

       目前大多數(shù)的鼻腔制劑都是局部使用的鼻噴霧劑和滴劑，通常疏水性藥物或低分子量藥物非常適合局部鼻腔應(yīng)用。例如奈甲唑啉被用于減輕鼻感冒的腫脹，糖皮質(zhì)激素布地奈德被用作抗過(guò)敏，H1受體拮抗劑氮卓斯汀鼻噴霧劑被用作緩解過(guò)敏性鼻炎的癥狀。相比于全身給藥，直接在作用部位給藥劑量更低，疾病癥狀會(huì)緩解更迅速，全身副作用更低的特點(diǎn)。

       2 鼻-腦給藥

       血腦屏障位于神經(jīng)血管單元的中心，可以阻止血液循環(huán)和大腦之間物質(zhì)的自由交換。繞過(guò)血腦屏障的常見(jiàn)的方式是鞘內(nèi)、腦室內(nèi)或?qū)嵸|(zhì)內(nèi)注射。但這些都是侵入性的方法，只能由醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行，但鼻腔給藥可以作為一種非侵入性方法向大腦給藥，鼻腔給藥過(guò)程中一部分的藥物可以從呼吸區(qū)域通過(guò)三叉神經(jīng)分支的內(nèi)吞作用與周?chē)嫔窠?jīng)神經(jīng)元融合，直接轉(zhuǎn)運(yùn)到人類(lèi)腦干和大腦的其他區(qū)域。更大部分的藥物則可以通過(guò)嗅覺(jué)區(qū)域神經(jīng)元內(nèi)部化、嗅覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞外間隙運(yùn)輸、基底上皮細(xì)胞經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的方式的三種路徑傳遞到腦。

       研究人員使用富馬酸喹硫平脂質(zhì)體，不僅可以解決富馬酸喹硫平低水溶性的問(wèn)題，提高了藥物在大腦的分布，提高了生物利用度。鼻腔轉(zhuǎn)運(yùn)不僅可以運(yùn)輸小分子物質(zhì)，還可以吸收蛋白質(zhì)、肽、干細(xì)胞等，如堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子是一種16.5kDa的蛋白質(zhì)，用于中風(fēng)并具有神經(jīng)保護(hù)特性，由于其分子量大，它不能穿透血腦屏障，但通過(guò)與脂質(zhì)體技術(shù)結(jié)合，可以通過(guò)鼻腔高效轉(zhuǎn)運(yùn)入腦。

       3 鼻用疫 苗

       大多數(shù)常規(guī)疫 苗都是通過(guò)肌肉注射的，難以通過(guò)黏膜吸收，而口服疫 苗的情況下，在胃腸道中幾乎沒(méi)有穩(wěn)定性。但通過(guò)鼻腔遞送，不僅可以提高穩(wěn)定性和生物利用度，并可以有效的激活黏膜免疫，增強(qiáng)免疫應(yīng)答。鼻腔遞送系統(tǒng)的疫 苗直徑不應(yīng)超過(guò)100nm，與病毒大致相同的大小比，可以穿透鼻黏膜屏障。鼻用疫 苗是非侵入性的，使用起來(lái)無(wú)痛苦，而且可以經(jīng)濟(jì)有效地生產(chǎn)。阿斯利康生產(chǎn)的FluMist鼻流感疫 苗，2003年獲得FDA批準(zhǔn)，到目前為止，已經(jīng)上市使用近20年；萬(wàn)泰生物的鼻噴新冠疫 苗，也已經(jīng)獲批緊急使用。

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       總結(jié)與展望

       鼻腔藥物遞送大大提高了藥物在體內(nèi)的生物利用度，藥物吸收非常迅速，可以在很短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到高藥物濃度。從而產(chǎn)生快速的局部效應(yīng)，減少藥物的全身作用。鼻腔給藥的一大優(yōu)點(diǎn)是防止藥物首過(guò)效應(yīng)，特別是某些藥物在鼻上皮中的滲透性高，可以迅速起效，患者的依從性和舒適性更好，特別適合于如肽類(lèi)或蛋白質(zhì)類(lèi)藥物。配合滲透促進(jìn)劑的使用，可以增加鼻腔藥物攝取，形成快速的局部或全身效應(yīng)，并實(shí)現(xiàn)高的全身血藥濃度。

       鼻腔給藥易于自己或由醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行操作，具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、感染風(fēng)險(xiǎn)小的特點(diǎn)。但鼻腔給藥系統(tǒng)仍然面臨著局限性，一個(gè)主要的難題是在鼻黏膜發(fā)炎或腫脹的情況下，藥物無(wú)法保持均勻的吸收。特別是對(duì)慢性病患者，需要確?；钚猿煞值姆€(wěn)定和均勻吸收。此外，盡管對(duì)中樞神經(jīng)的鼻腔給藥技術(shù)在動(dòng)物研究中取得了非常好的結(jié)果，但是臨床研究中仍需進(jìn)一步拓展。

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