1月11日，北京泰德制藥股份有限公司1類新藥「TCC1727片」的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE受理。據(jù)公開(kāi)資料，TCC1727是選擇性ATR激酶抑制劑，靶向作用于DNA損傷修復(fù)（DDR）通路重要激酶ATR 。
TCC1727作用機(jī)理為合成致死，通過(guò)抑制ATR功能，干擾DNA損傷修復(fù)，使癌細(xì)胞DNA損傷后得不到修復(fù)而死亡，同時(shí)ATR還參與調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示其對(duì)多個(gè)瘤種具有顯著的抗腫瘤活性。
TCC1727 擬開(kāi)發(fā)用于治療非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、三陰乳腺癌等多個(gè)癌種，重點(diǎn)針對(duì) PD-(L)1 療法、鉑類化療及 PARP 抑制劑治療進(jìn)展或耐藥的癌癥患者群體。
ATR，即共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張和 Rad-3-相關(guān)蛋白，是一類蛋白絲氨酸/蘇氨酸家族激酶，是DNA損傷修復(fù)通路的核心成員。而且，ATR 激酶是臨床多種抗腫瘤療法耐藥的關(guān)鍵因子，包括鉑類、吉西他濱及 PARP 抑制劑等重磅品種。
合成致死是抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)熱門(mén)領(lǐng)域，PARP是目前研發(fā)最快，且最成功的合成致死靶點(diǎn)。ATR被業(yè)界認(rèn)為是繼PARP后最有希望的合成致死靶點(diǎn)之一。
ATR和ATM是DNA損傷反應(yīng)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中的兩種重要蛋白，被DNA損傷激活。ATR抑制劑通過(guò)阻斷ATR介導(dǎo)的信號(hào)通路，可以擾亂DNA損傷修復(fù)。研究顯示，在ATM缺失的腫瘤細(xì)胞中，ATR抑制劑可以產(chǎn)生合成致死效應(yīng)，在導(dǎo)致ATM缺失腫瘤細(xì)胞死亡的同時(shí)，并不影響正常細(xì)胞。
目前，全球已出現(xiàn)多款在研ATR抑制劑（詳見(jiàn)下表），這些藥物被開(kāi)發(fā)作為單藥療法或聯(lián)合其他藥物用于治療多種腫瘤，其中已有多款取得積極結(jié)果。值得一提的是，我國(guó)藥企如英派藥業(yè)、智康弘義也積極布局ATR抑制劑市場(chǎng)。
♦ Camonsertib是一種選擇性ATR口服小分子抑制劑，用于治療具有特定合成致死基因組改變的腫瘤，包括 ATM（共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張突變）基因。2022 AACR大會(huì)上公布的1/2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：Camonsertib在晚期卵巢癌（n=20）隊(duì)列中表現(xiàn)出可喜的活性。這些患者中90%曾經(jīng)接受過(guò)PARP抑制劑治療后出現(xiàn)耐藥性，85%對(duì)含鉑化療耐藥。Camonsertib在這一患者群體中的總緩解率達(dá)到25%，包括1名完全緩解和3名部分緩解。中位無(wú)進(jìn)展生存期為35周。
♦ Berzosertib是一種首 創(chuàng)、強(qiáng)效、選擇性ATR抑制劑，原名為VX-970，2017年默克從Vertex制藥公司獲得許可。由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)開(kāi)展并發(fā)表于國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊《癌癥細(xì)胞》(Cancer Cell)的一項(xiàng)2期概念驗(yàn)證研究(NCT02487095)的結(jié)果證實(shí)：berzosertib聯(lián)合化療拓?fù)涮婵?TOP1抑制劑)治療復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者療效顯著，客觀緩解率(ORR)達(dá)36%(n=9/25)，達(dá)到了主要療效終點(diǎn)。特別是，在病情緩解的鉑耐藥患者中，大部分患者表現(xiàn)出持久緩解。
♦ M1774 是德國(guó)默克子公司EMDSerono 研究所研發(fā)的一種ATR激酶抑制劑，目前正處于單藥或聯(lián)合PARP抑制劑尼拉帕立治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期不可切除實(shí)體瘤正的1期臨床試驗(yàn)中。
♦ Ceralasertib是阿斯利康開(kāi)發(fā)的一款A(yù)TR抑制劑。2021 ASCO大會(huì)上公布的2期臨床研究結(jié)果顯示：ceralasertib聯(lián)合度伐利尤單抗表現(xiàn)出有前景的抗腫瘤活性，尤其是在標(biāo)準(zhǔn)治療（包括抗PD-1單抗治療）失敗的黑色素瘤患者中。不過(guò)，2022 ESMO乳腺癌大會(huì)上公布的奧拉帕利聯(lián)合ceralasertib或WEE1抑制劑adavosertib二/三線治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）中的2期臨床研究（VIOLETTE）結(jié)果顯示：無(wú)論是否存在同源重組修復(fù)(HRR)基因突變和BRCA突變，與奧拉帕利單藥治療相比，奧拉帕利+ceralasertib未能改善mTNBC患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。
♦ ART-0380 是由Artios Pharma 公司從美國(guó)MD Anderson 癌癥中心和中國(guó)Shang PharmaInnovation獲得許可開(kāi)發(fā)的一種新的口服ATR抑制劑，2021年1月在美國(guó)啟動(dòng)單藥或聯(lián)合吉西他濱治療晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的1/2a期臨床研究。
♦ elimusertib是拜耳開(kāi)發(fā)的一款高度選擇性強(qiáng)力ATR抑制劑。AACR大會(huì)上公布的1b期擴(kuò)展臨床研究顯示：在143名攜帶不同DDR缺陷的晚期實(shí)體瘤患者中，elimusertib讓約35%的患者疾病得到控制至少16周。在卵巢癌患者中，27.8%的患者臨床獲益時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，其中包括對(duì)含鉑化療耐藥并且接受過(guò)PARP抑制劑治療的患者。在ATM表達(dá)缺失的患者中，部分緩解率為8.9%，55.9%的患者疾病穩(wěn)定。
♦ IMP9064是英派藥業(yè)自主研發(fā)的一款A(yù)TR抑制劑。臨床前數(shù)據(jù)顯示，IMP9064對(duì)ATR具有高抑制活性，相比于其他激酶也展示了高選擇性。同時(shí)，IMP9064在ATM缺陷型細(xì)胞系和移植瘤模型中都顯示了良好的抗腫瘤活性和體內(nèi)活性，具有獲得更寬的治療窗口、以及單藥長(zhǎng)期用藥和聯(lián)合用藥的潛力。
♦ SC0245是國(guó)內(nèi)首 個(gè)獲批臨床的ATR抑制劑，目前正在開(kāi)展一項(xiàng)開(kāi)放、單臂的1a/1b期研究。據(jù)悉，SC0245在臨床前研究中展現(xiàn)出良好的安全性，在體內(nèi)體外藥效均優(yōu)于同靶點(diǎn)產(chǎn)品AZD6738。
♦ ATG-018是一款由德琪醫(yī)藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)自主開(kāi)發(fā)的作用于ATR激酶的口服、強(qiáng)效、選擇性小分子抑制劑。2022 AACR大會(huì)上公布的臨床前研究結(jié)果顯示：ATG-018在多個(gè)具有同源重組缺乏的實(shí)體瘤/血液腫瘤的體內(nèi)模型和體外試驗(yàn)中顯示了單藥療效。而且，研究還發(fā)現(xiàn)了多個(gè)與ATG-018敏感性相關(guān)的基因表達(dá)變化，這些差異基因具有成為預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的潛力。
整體來(lái)看，ATR抑制劑的研發(fā)還處于早期階段，但其市場(chǎng)潛力已被越來(lái)越多的企業(yè)看重。值得一提的是，去年6月，羅氏與Repare Therapeutics就Camonsertib達(dá)成全球許可和合作協(xié)議，交易金額超13億美元。期待未來(lái)ATR抑制劑可以早日問(wèn)世，造福廣大腫瘤患者。
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