近日，羅氏宣布，歐盟已批準該抗流感藥物瑪巴洛沙韋（Xofluza®）用于1歲及以上兒童，治療無并發(fā)癥的流感和用于流感的暴露后預防。
瑪巴洛沙韋是由最早是由日本鹽野義發(fā)現(xiàn)的新藥，后來與羅氏合作，在全球范圍內(nèi)進一步開發(fā)和商業(yè)化。2018年在日本上市，同年獲得FDA批準，是近20年來首 個全新作用機制的抗流感藥物。
瑪巴洛沙韋是一種前藥，在進入體內(nèi)后經(jīng)芳基乙酰胺脫乙酰酶（AADAC）水解生成具有抗流感病毒作用的活性成分巴洛沙韋。巴洛沙韋通過與具有核酸內(nèi)切酶活性的PA蛋白（即Cap-依賴性核酸內(nèi)切酶）結(jié)合來抑制流感病毒RdRp活性，阻斷病毒mRNA的合成，從而抑制病毒增殖，發(fā)揮抗病毒作用。
目前，瑪巴洛沙韋在70多個國家被批準用于治療A型和B型流感。在歐洲，瑪巴洛沙韋現(xiàn)已被批準用于治療無并發(fā)癥的流感，以及用于1歲及以上兒童、青少年和成人的流感暴露后預防。在中國，2021年4月，瑪巴洛沙韋獲準在中國上市，同年被納入醫(yī)保。
此次，歐盟委員會的決定，是基于III期miniSTONE-2和BLOCKSTONE研究的結(jié)果。這項批意味著瑪巴洛沙韋可用于治療和預防1歲及以上兒童、青少年和成人的非并發(fā)性流感，這是歐洲首次批準用于兒童的單劑量口服流感藥物。
圖1 羅氏宣布歐盟委員會（EC）批準瑪巴洛沙韋（Xofluza®）擴大治療范圍
圖片來源：羅氏公司官網(wǎng)
MiniSTONE-2是一項III期、多中心、隨機、雙盲研究，評估了單劑量瑪巴洛沙韋與奧司他韋的安全性、藥代動力學和療效，適用于1至12歲以下感染流感并出現(xiàn)流感癥狀不超過48小時的健康兒童（體溫達到或超過38℃，有一種或多種呼吸道癥狀）。
MiniSTONE-2研究達到了其安全性的主要終點，研究結(jié)果表明瑪巴洛沙韋和奧司他韋緩解流感體征和癥狀的時間是相當?shù)?。接受瑪巴洛沙韋或奧司他韋的流感感染者緩解癥狀和體征的中位時間分別為138小時（95%CI：117，163）和150小時（95%CI：115，166）。
與奧司他韋相比，瑪巴洛沙韋將流感從體內(nèi)釋放的時間縮短了兩天以上（病毒復制；中位時間分別為24.2小時與75.8小時）?，敯吐迳稠f的耐受性良好，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號。
圖2 瑪巴洛沙韋與奧司他韋緩解目標人群流感癥狀的時間
圖片來源：參考文獻1
BLOCKSTONE是一項III期、雙盲、多中心、隨機、安慰劑對照、暴露后預防研究，評估了單劑量瑪瑪巴洛沙韋與安慰劑在家庭成員（成人和兒童）中的比較，這些成員與經(jīng)快速流感診斷測試確認的流感患者（“指標患者”）同住。
研究結(jié)果表明，瑪巴洛沙韋在單次口服后顯示出明顯的預防效果，與安慰劑相比，接觸受感染家庭成員后患上流感的風險降低了86%（接受瑪巴洛沙韋治療的參與者中1.9%，安慰劑組13.6%）。
圖3 修正后的意向治療人群中患臨床流感的參與者的累積百分比。
圖片來源：參考文獻2
全球流感藥物研發(fā)進展
當前，最常用的流感藥物為神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋，同類藥物還有扎那米韋和帕拉米韋。RNA聚合酶抑制劑法匹拉韋主要用于新型或再次流行的流感，僅限于其它抗流感病藥物治療無效或效果不佳時使用。
其他藥物包括Cap-依賴型核酸內(nèi)切酶選擇性抑制劑瑪巴洛沙韋和血凝素酶抑制劑阿比多爾。另外，早期的抗流感藥物M2離子通道抑制劑金剛烷胺等，由于耐藥性問題，目前已不建議用于流感治療。
國內(nèi)抗流感藥物研發(fā)方面，眾生藥業(yè)研發(fā)的ZSP1273是國內(nèi)首 個完成II期臨床試驗的治療甲型流感的小分子RNA聚合酶抑制劑。
體外試驗顯示，其抗流感病毒活性為奧司他韋約1000倍以上。臨床II期試驗初步結(jié)果顯示，ZSP1273 600 mg QD組較安慰劑組顯著縮短流感癥狀緩解時間和發(fā)熱緩解時間，在病毒學相關的次要指標均達到統(tǒng)計學顯著性差異。
目前，ZSP1273正處于臨床III期階段，入組迅速。
表1 抗流感藥物研發(fā)情況
抗流感藥物市場幾何？
目前，全球小兒流感治療市場正呈現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的態(tài)勢，原因是世界各地流行性流感爆發(fā)導致對抗病毒 藥物的需求不斷增加。
2018年，全球抗流感藥銷售額為13.64億美元，2019年全球抗流感藥銷售額為17.31億美元，同比增長26.91%。其中，2019年奧司他韋銷售額10.68億美元，占61.7%的市場份額；其次是瑪巴洛沙韋和拉尼米韋，銷售額分別為3.21、1.88億美元，分別占18.54%和10.86%的份額，帕拉米韋、扎那米韋、阿比朵爾和金剛烷胺銷量較低，銷售額分別為0.24、0.08、0.58和0.64億美元，四者合計占8.9%的市場份額。
根據(jù)Evaluate Pharma預測，未來幾年抗流感藥銷售額還有較大的增長空間。預計2024年，抗流感藥銷售額增長至25.6億美元，約為2019年銷售額的1.5倍。
預期市場份額最高的產(chǎn)品，依舊是奧司他韋和瑪巴洛沙韋，但奧司他韋的占比將有所下降，而瑪巴洛沙韋的市占率會有所提升，二者的差距將進一步縮小。
圖4 全球抗流感藥銷售額（億美元）
圖片來源：華安證券研究所報告
瑪巴洛沙韋在緩解癥狀方面和奧司他韋類似，同時在CAPSTONE-1研究中，有9.7%接受瑪巴洛沙韋的患者在治療期間出現(xiàn)了耐藥。
因此，瑪巴洛沙韋上市后銷售情況并未達到預期水平，歐美市場2019年銷售額僅為1000萬瑞郎，遠低于專利過期的達菲（兩者均為羅氏銷售）。
圖5 瑪巴洛沙韋與達菲銷售額（2017~2019）
圖片來源：華創(chuàng)證券報告
國內(nèi)方面，近幾年抗流感藥用藥金額呈增長趨勢。2019年重點城市樣本醫(yī)藥抗流感藥用藥合計75654.6萬元，相比2016年用藥金額21793.8萬元增長了247%，年復合增長率36%。同時，從側(cè)面說明了流感的易發(fā)性和市場的急劇擴增。這些藥物中，奧司他韋依然占據(jù)抗流感藥物市場統(tǒng)治地位。
參考文獻
1.羅氏公司官網(wǎng)
2.Baker J,et al.Pediatr Infect Dis J.2020;39(8):700-705.
3.Ikematsu H,et al.N Engl J Med.2020;383:309-320.
4.華創(chuàng)證券報告《全球流感爆發(fā)，關注流感資產(chǎn)困境反轉(zhuǎn)》
5.華安證券報告《防、治一體，抗流感市場快速增長》
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